RHEUMATOID ARTRITIS

DEFINISI

Rheumatoid artritis (RA) adalah kelainan inflamasi kronik dan biasanya progresif dengan penyebab tidak diketahui yang dicirikan oleh keterlibatan persendian simetrik poliarticular dan manifetasi sistemik.

PATOFISIOLOGI

• RA muncul karena disregulasi komponen humoral dan komponen yang dimediasi sel dari sistem imun. Kebanyakan pasien menghasilkan antibodi yang disebut faktor rheumatoid; pasien seropositif ini cenderung perkembangan penyakitnya lebih agresif daripada pasien seronegatif.
• Immunoglobulin bisa mengaktivasi sistem komplemen, yang memperkuat respon imun dengan merangsang kemotaksis, fagositosis, dan pelepasan limfokin oleh sel mononuklear yang lalu diarahkan ke limfosit T. Antigen ini lalu dikenali oleh protein komplek histokompatibilitas utama (major histocompatability complex/MHC) pada permukaan limfosit, sehingga terjadi aktivasi sel T dan B.
• Faktor nekrosis tumor (tumr necrosis factor, TNF) dan interleuikin-1 (IL-1) adalah sitokine proinflamasi penting pada inisiasi dan kelanjutan dari inflamasi.
• Sel T teraktivasi memproduksi sitotoksin, yang toksik terhadap jaringan, dan sitokin, yang lebih jauh menstimulasi aktivasi proses inflmasi dan menarik sel ke area inflamasi. Makrofag disitimulasi untuk melepaskan prostaglandin dan sitokin.
• Sel B teraktivasi memproduksi sel plasma, yang membentuk antibodi yang, dengan kombinasi dengan komplemen, berakibat pada akumulasi leukosit polimorfo nuklear (PMN). PMN melepaskan sitokin, radikal oksigen bebas, dan radikal hidroksil yang merangsang perusakan selular kepada sinovium dan tulang.
• Substan vasoatif (histamin, kinin, prostaglandin) dilepaskan di tempat inflamasi, meningkatkan aliran darah dan permebilitas vaskular. Ini menyebabkan edema, rasa hangat, eritema, dan rasa sakit dan membuat granulosit lebih mudah melewati pembuluh darah menuju tempat inflamasi.
• Inflamasi kronik jalinan jaringan sinovial pada kapsul sendi mengakibatkan proliferasi jaringan (pembentukan pannus). Pannus menginvasi kartilago dan pada akhirnya permukaan tulang, mengerosi tulang dan kartilago dan membawa pada destruksi tulang. Hasil akhir bisa hilangnya ruang sendi, hilangnya gerakan persendian, fusi kumpulan tulang (ankilosis), subluksasi (tergeser sebagian) tulang, contracture (pemendekan) tendon, dan deformitas kronik.

CIRI KLINIK

• Simtom awal nonspesifik yang berkembang berminggu-minggu sampai berbulan-bulan bisa termasuk kelelahan, kelemahan, demam ringan, hilangnya nafsu makan, pengembangan sinovitis.
• Keterlibatan sendi cenderung simetris dan mempengaruhi persendian kecil pada tangan, pergelangan tangan, dan kaki; siku, pundak, pinggul, lutut, dan pergelangan kaki juga bisa terpengaruh.
• Kekakukan sendi biasanya memburuk di pagi hari, biasanya melampaui 30 menit dan bisa bertahan sepanjang hari.
• Pada pemeriksaan, pembengkakan sendi bisa terlihat atau hanya bisa terlihat dengan palpasi (pemeriksaan dengan menyentuh). Jaringan terasa lunak dan berongga dan bisa terlihat eritematus (kemerahan) dan terasa hangat, terutama di awal penyakit.
• Deformitas sendi kronik biasanya melibatkan subluksasi pergelangan tangan, persendian metacarpopalangeal (MCP), dan persendian proxmal interphalangeal (PIP) (deformasi leher angsa, deformitas boutonniere, deviasi ulnar).
• Keterlibatan ekstra-artikular bisa termasuk nodul rheumatoid, vasculitis, efusi (lepasnya cairan) pleural, fibrosis pulmonal, manifestasi okular, pericarditis, abnormalitas konduksi kardiak, supresi sumsum tulang, dan lymphophadenopathy

DIAGNOSIS

• Kriteria Asosiasi Rheumatik Amerika untuk  klsifikasi RA tercantum pada Tabel 4-1.
• Abnormalitas laboratorium yang bisa terlihat termasuk anemmia normositik normokromik; trombositosis atau trombositopenia; leukopenia; peningkatan laju sedimentasi eritrosit (erythrocyte sedimentation rate, ESR); faktor rheumatoid positif (60-70% pasien); dan antibodi antinuklear (ANA) positif (25% pasien).

Tabel 4-1

• Pemeriksaan cairan sinovial bisa mengungkapkan turbiditas, leukositosis, pengurangan viskositas, dan glukosa relatif terhadap konsentrasi serum norlam atau rendah.
• Temuan radiologi termasuk pembengkakan jaringan lunak dan osteoporosis dekat persendian (periartikular osteoporosis). Erosi terjadi di akhir penyakit biasanya terlihat di persendian PIP dan MCP tangan dan persendian metatarsophalangeal (MTP) di kaki.

HASIL YANG DIINGINKAN

• Tujuan utama perawatan RA adalah kesembuhan total, meski ini jarang terjadi.
• Tujuan primer adalah mengurnagi pembengkakan sendi, kekakuan, dan rasa sakit; mempertahankan pergerakan dan fungsi sendi; meningkatkan kualitas hidup; mencegah komplikasi sistemik; dan menurunkan perubahan destruktif sendi.

PERAWATAN

Perawatan non Farmakologis

• Istirahat yang cukup, pengurangan berat jika kegemukan, terapi fisik, terapi occupational (terapi dengan aktivitas untuk merangsang penyembuhan), dan penggunaan peralatan pembantu bisa memperbaiki simtom dan mempertahankan fungsi sendi.
• Pasien dengan penyakit yang parah bisa mendapat manfaat dari tindakan operasi seperti tenosynovectomy, perbaikan tendon, dan penggantian sendi.
• Mendidik pasien mengenai penyakit dan manfaat serta batasan dari terapi obat.

Perawatan Farmakologis

• Skema untuk perawatan RA pada Gambar 4-1

NSAID

• NSAID terutama bekerja dengan menginhibit sintesis prostaglandin, yang hanya merupakan sebagian kecil dari rangkaian inflamasi. NSAID mempunyai efek analgesik dan anti inflamasi tapi tidak memperlambat progres penyakit atau mencegah erosi tulang atau deformitas sendi.
• NSAID umumnya diterima sebagai terapi pertama untuk perawatan simtom dari RA ringan. Digunakan sebagai terapi primer, NSAID seharusnya diberikan dalam dosis inflamasi dan tidak boleh digunakan sebagai terapi tunggal selama lebih dari 3 bulan kecuali pasien memberikan respon yang baik. Kebanyakan rheumatologis menyarankan terapi kombinasi lebih awal dengan obat memodifikasi-penyakit antirematik (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) kecuali pada penyakit ringan.
• NSAID COX-2 selektif memberikan profil keamanan saluran cerna yang lebih baik dan mempunyai efek serupa dengan NSAID konvensional. Regimen dosis NSAID yang umum pada Tabel 4-2

DMARD

Prinsip Umum

• DMARD sebaiknya digunakan pada semua pasien kecuali mereka dengan penyakit terbatas atau mereka dengan penyakit kelas IV yang reversibelitas terhadap penyakit sedikit diharapkan.
• Terapi kombinasi dengan dua atau lebih DMARD bisa efektif ketika perawatan DMARD tunggal tidak berhasil, tapi berakibat pada meningkatnya ongkos dan toksisitas.

Gambar 4-1

• Regimen dosis dan monitoring klinik dan laboratorium untuk DMARD pada Tabel 4-3 dan 4-4.

Methotrexate

• Methotrexate (MTX) menginhibit produksi sitokin dan biosintesis purine, yang mungkin bertanggung jawab untuk sifat anti inflamsinya. Onsetnya relatif cepat (2-3minggu), 45-67% pasien bertahan dalam studi dengan rentang 5-7 tahun.
• Toksisitas termasuk saluran cerna (stomatitis, diare, nausea, muntah), hematologis (trombositopeni, leukopeni), pulmonal (fibrosis, pneumotitis), dan hepatik (peningkatan enzim, sirosis). Pemberian asam folat bersamaan bisa mengurangi beberapa efek samping tampa mengurangi efeknya. Tes untuk cedera liver (AST atau ALT) harus dimonitor secara periodik, tapi biopsi liver hanya direkomendasikan untuk pasien dengan peningkatan enzim hepatik yang bertahan. MTX teratogenik, dan pasien harus menggunakan kontrasepsi dan menghentikan obat jika kehamilan diinginkan.

Tabel 4-2

Leflunomide

• Leflunomide (Arava) menginhibit sintesi piriin, yang mengurangi proliferasi limfosit dan modulasi dari inflamasi. Efeknya untuk RA serupa dengan MTX.
• Dosis awal 100 mg/hari untuk 3 hari pertama bisa memberikan respon terapetik dalam bulan pertama. Dosis penjagaan umumnnya 10 mg/hari pada kasus intoleransi saluran cerna, kehilangan rambut yang tidak diinginkan, atau toksisitas terkait dosis lainnya.

Tabel 4-3

                                                                        Tabel 4-4

• Obat ini bisa menyebabkan toksisitas liver, dan ALT harus dimonitor tiap bulan pada awal dan periode selanjutnya. Obat ini teratogenik dan harus dihindari selama kehamilan. Leflunomide tidak menghasilkan toksisitas sumsum tulang, sehingga monitoring hematologis tidak dibutuhkan.

Preperat Emas

• Aurothioglucse (Solganol)(suspensi dalam minyak) dan natrium  thiomalate emas (Mychrysine, Aurolate) (larutan aqueous) adalah preparat intramuskular dengan onset yang bisa tertunda selama 3-6 bulan. Dibutuhkan injeksi mingguan selama 22 minggu sebelum pemberian dosis penjagaan dengan frekuensi lebih  jarang diberikan.
• Auranofin (Rdaura) adalah preparat emas oral yang lebih sesuai tapi kurang efektif daripada emas IM.
• Efek samping adalah saluran cerna (nausea, muntah, diare), dermatologis (kemerahan, stomatitis), ginjal (proteinuria, hematuria), dan hematologis (anemia, leukopenia, trombositopeni). Natrium thiomalate emas dihubungkan dengan reaksi nitritid (wajah memerah, palpitasi, hipertensi, takikardi, sakit kepala, pandangan kabur). Pasien yang menerima emas IM bisa mengalami rasa terbakar setelah injeksi selama 1-2 hari setelah injeksi.

Hydroxychloroquine

• Hydroxychloroquine tidak mengakibatkan toksisitas meyelosuppresive, hepatik, dan ginjal seperti DMARD lainnya, sehingga mempermudah monitoring. Onsetnya bisa tertunda sampai 6 mnggu, tapi pengobatan bisa dianggap gagal jka sampai 6 bulan tidak ada respon.
• Toksisitas jangka pendek termasuk saluran cerna (nausea, muntah, diare), okular (defek akomodasi, deposit kornea ringan, pandangan kabur, scotomas, rabun ayam, retinopati), dermatologis (kemerahan, alopecia, pigmentasi kulit) dan neurologis (sakit kepala, vertigo, insomnia). Pemeriksaan optalmologis periodis diperlukan untuk deteksi awal toksisitas retina yang reversibel (lihat Tabel 4-3).

Sulfasalazine

• Penggunaan sulfasalazine terbatas karena efek sampingnya. Efek antirematik seharusnya terlihat dalam 2 bulan.
• Efek samping termasuk saluran cerna (anoreksia, nausea, muntah, diare), dermatologis (kemerahan, urtikaria), hematologis (leukopeni, agranulositosis), dan hepatik (enzim yang meningkat). Simtom saluran cerna bisa dikurangi dengan memulai pada dosis rendah dan mengkonsumsi bat bersama makanan.

Azthiopirine

• Azathiopirine adalah analog purine yang dikonversi menjadi 6-mercaptopurine dan diperkirakan berhubungan dengan sintesis DNA dan RNA.
• Efek antirematik bisa terlihat dalam 3-4minggu. Pengobatan harus dihentikan jika tidak ada respon dalam 12 minggu pada dosis maksimal.
• Efek samping utamanya adalah supresi sumsum tulang (leukopeni, anemia makrositik, trombositopeni, pamcytopeni), stomatitis, intoleransi saluran cerna, infeksi, demam obat, hepat toksisitas, dan potensi onkogenik.

_D-Penicillamine

• Onset penicilamine bisa terlihat dalam 1-3 bulan, dan respon paling banyak terlihat dalam 6 bulan.
• Efek samping awal termasuk kulit kemerahan, rasa logam, hipogeusia, stomatitis, anoreksia, nausea, muntah, dan dispepsia. Glomerulonefritis bisa terjadi, dengan manifestasi proteinuria dan hematuria.
• Pencilamine biasanya untuk pasien yang resisten terhadap terapi lain karena induksi yang jarang tapi serius dari penyakit auto imun.

Siklosporin

• Siklosporin mengurangi produksi sitokin yang terlibat pada aktivasi sel T dan mempunyai efek langsung pada sel B, makrofag, tulang, dan sel kartilago
• Onsetnya terlihat pada 1-3 bulan. Toksisitas penting pada dosis 1-10 mg/kg per hari termasuk hipertensi, hiperglikemi, nefrotoksisitas, tremor, intoleransi saluran cerna, hirsutisme, dan hiperplasis gingival.
• Siklosporin diberikan pada pasien yang resisten atau intoleran terhadap DMARD. Harus dihindari pada pasien dengan atau sudah pernah mengalami keganasan, hipertensi tak terkontrol, disfungsi renal, imunodefisiensi, hitung sel darah putih atau platelet yang rendah, atau tes fungsi liver yang meningkat.

Agen Biologis

Etanercept

• Etanercept (Enbrel) adalah protein fusi terdiri dari dua reseptor TNF larut-p75 terkait ke fragmen Fc IgG1 manusia. Obat ini mengikat dan menginaktivasi TNF, mencegahnya berinteraksi dengan reseptor TNF pada permukaan sel yang lalu mengaktifkan sel.
• Kebanyakan uji klinik menggunakan etanercept pada psien yang gagal dengan DMARD, dan responnya terlihat 60-75% pada pasien. Etanercept terlihat memperlambat progress erosif penyakit lebih hebat dari MTX.
• Efek samping termasuk reaksi tempat injeksi, dan telah dilaporkan adanya pancytopeni dan sindrom demyelinasi neurologis. Tidak diperlukan monitoring laboratorium.
• Obat ini sebaiknya dihindari pada pasien yang sedang mengalami infeksi dan mereka yang beresiko tinggi mendapat infeksi. Perawatan harus dihentikan temporer jika terbentuk infeksi selama terapi.

Infliximab

·         Infliximab (Remicade)

          Infliximab (remicade)  adalah antibodi chimeric anti-TNF yang difusikan dengan area-konstan IgG1. Obat ini terikat pada TNF dan mencegahnya berinteraksi dengan reseptor TNF pada sel inflamasi.

·    Untuk mencegah pembentukan antibodi untuk protein asing ini, MTX harus diberikan dalam dosis oral untuk mengabati RA selama pasien melanjutkan pengobatan dengan obat ini.

·     Pada uji klinik, kombinasi infliximab dan MTX menghambat progres kerusakan sendi dan superior terhadap terapi tunggal MTX.

·         Infliximab bisa meningkatkan resiko infeksi, terutama infeksi saluran pernafasan atas. Reaksi infusi akut yaitu demam, menggigil, pruritis, dan kemerahan bisa muncul dalam 1-2 jam setelah pemberian. Autoantibodi dan sindroma seperti lupus juga telah dilaporkan.

Antagonis Reseptor Interleukin-1

• Anakinra (Kineret) adalah antagonis reseptor IL-1 (IL-1ra) yang terikat pada reseptor IL-1 pada target sel, mencegah interaksi antara IL-1 dan sel. IL-1 normalnya menstimulasi pelepasan faktor kemotaktik dan molekul adhesi yang mendorng migrasi leukosit inflamasi kejaringan.
• Obat ini diterima untuk RA sedang sampai akut pada dewasa yang gagal dengan satu atau lebih DMARD. Obat ini bisa digunakan tunggal atau dalam kombinasi dengan DMARD kecuali agen bloking TNF. Pada uji klinik 6 bulan, tingkat respon adalah 38% pada pasien yang mendapat anakinra dan 22% pada pasien yang menerima plasebo. Reaksi tempat injeksi adalah efek samping paling sering (kemerahan, sakit). Juga terjadi peningkatan resiko infeksi serius (2% vs 1% untuk yang mendapat plasebo). Karena resiko ini lebih tinggi (7%) ketika digunakan dengan TNF bloker, terapi kombinasi dengan etanercept atau infliximab sebaiknya dilakukan dengan hati-hati dan hanya jika tidak ada alternatif lain.

Glukokortokoid

• Glukokortikoid mempunyai sifat anti-inflamasi dan imunosupresif, tapi tidak merubah perjalanan penyakit.
• Pada dosis oral rendah (<10 mg/hari atau prednisone yang setara), ini bisa menjadi terapi antara sebelum DMARD memberikan efek penuh atau untuk terapi berkelanjutan pada pasien yang penyakitnya sulit dikontrol dengan NSAID dan satu atau lebih DMARD.
• Dosis oral tinggi atau jalur intravena bisa digunakan selama beberapa hari untuk menekan flares penyakit. Setelah simtom dikontrol, obat harus dikurangi sampai ke dosis efektif terendah.
• Rute intramuskular lebih disukai pada pasien yang tidak patuh. Bentuk depot (triamcinolone acetonide, triamcinolone hexacetonde, methylprednisolone acetate) memberikan kontrol simtom 2-8 minggu. Onset dari efek bisa tertunda selama beberapa hari. Efek depo memberikan kesempatan untuk pengurangan fisiologis, menghindari supresi axis hipotalamik-pituitari.
• Injeksi  intra-artikular bentuk depot bisa berguna hanya ketika sedikit persendian yang terlibat. Jika efektif, injeksi bisa diulangi tiap 3 bulan. Tidak boleh diijeksi pada sendi yang sama lebih dari 2-3kali setahun.
• Efek samping glukokrtikid sistemik membatasi penggunaan jangka panjangnya. Penurunan dosis dan penghentian harus dipertimbangkan pada saat tertentu pada pasien yang menerima terapi kronik.

EVALUASI HASIL TERAPI

• Tanda klinik perbaikan termasuk pengurangan pembengkakan sendi, pengurangan rasa hangat pada sendi yang terkena, dan penurunan pelunakan sampi palpasi sendi.
• Perbaikan simtom termasuk pemgurangan rasa sakit pada sendi dan kekauan di pagi hari, onset lebih lama untuk kelelahan di sore hari, dan peningkatan kemampuan melakukan aktivitas sehari-hari.
• Radiograf sendi bisa membantu menaksir progres penyakit.
• Monitoring laboratorium sedikit manfaatnya dalam monitoring respon terhadap terapi tapi penting untuk deteksi dan mencegah efek samping obat (Tabel 4-3).
• Pasien harus ditanyai mengenai munculnya simtom yang mungkin terkait dengan efek samping obat (Tabel 4-4).