PARKINSON

DEFINISI

Idiopathic Parkonsin’s disease (IPD) memiliki krateristik gejala klinis maupun hasil pemeriksaan neuropatologi yang khas, termasuk ganguan gerak/motorik dan pada beberapa kasus berupa ganguan kejiwaan/ mental.

PATOFISIOLOGI               

Hilangnya neuron dopamine nigrostriatal menyebabkan pengurangan aktivasi kortikal; hampir semua defisit motor dari IPD disebabkan karena hilangnya neuron dopaminergik yang diproyeksikan ke putamen. Ada korelasi positif antara tingkat hilangnya dopamine nigrostriatal dengan tingkat keparahan penyakit.

·Aktivasi reseptor D₂ tampaknya penting untuk mediasi perbaikan klinik dan beberapa efek samping (seperti, halusinasi).

·     Degenerasi neuron dopamin nigrostriatal menyebabkan peningkatan relatif dari aktivitas kolinergis interneuron dari striatal, yang berperan pada tremor pada IPD.

·     Patogenesis IPD tidak diketahui, tapi neurotoksin yang selektif terhadap reseptor dopaminergik dan kerusakan selular dari oxyradicals telah dipertimbangkan.

MANIFESTASI KLINIK

·        IPD muncul bertahap dan berkembang dengan lambat. gejala klinik dirangkum pada Tabel 52-1. Simtom awal melibatkan fungsi sensorik, tapi dengan memburuknya penyakit, satu atau lebih dari tampilan primer klasik (seperti, tremor saat istirahat, kekakuan, bradikinesia, perubahan postur) bisa muncul. Ciri lain termasuk micrographia, hypomimia (berkurangnya pergerakan wajah) dan jarang berkedip, berjalan dengan menyeret kaki, dan lamban.

Tabel 52-1

·   Tremor saat istirahat adalah tipikal dari IPD dan sering menjadi satu-satunya keluhan yang muncul.Tetapi, hanya dua per tiga pasien IPD yang mempunyai tremor saat diagnosa, dan beberapa tidak pernah mengalami simtom ini. Tremor paling umum muncul pada tangan, awalnya unilateral, dan terkadang mempunyai kondisi khusus “pill-rolling”. Tremor saat istirahat biasanya hilang dengan gerakan yang disengaja dan tidak terjadi sewaktu tidur.

·         Kekakuan otot melibatkan meningkatnya resistensi otot terhadap sejumlah gerakan pasif dan bisa bersifat cog-wheel. Instabilitas postural bisa menyebabkan jatuh.

·         Berkurangnya intelektual tidak bisa dihindari, tapi beberapa pasien mengalami kondisi yang sulit dibedakan dari penyakit Alzheimer.

DIAGNOSA

·    Kriteria diagnosa menyebutkan paling tidak dua gejala yang muncul : (1) kekakuan otot tangan atau kaki; (2) tremor saat istirahat (pada frekuensi 3-6 Hz dan hilang dengan gerakan yang disengaja); (3) bradykinesia; atau (4) instabilitas postural.

·      Sejumlah kondisi lain harus dikeluarkan dari diagnosa. Parkinson yang diinduksi pengobatan harus dikeluarkan (seperti, antipsikotik, antiemetik, atau metoclorpramide). Kriteria diagnosa lainnya termasuk tidak terjadi gangguan neurologik lainnya dan tingkat respon terhadap levodopa.

TARGET TERAPI

Tujuan terapi adalah memperkecil ketidak mampuan pergerakan dan efek samping dengan tetap menjaga kualitas hidup. Keluarga dan pasien sebaiknya terlibat dalam pengambilan kepetusan terkait pengobatan dan edukasi pasien.

TERAPI FARMAKOLOGI

·   Skema perawatan untuk IPD awal (early) dan akhir (late) ditunjukkan pada Gambar 52-1 dan 52-2

·  Pada pasien dengan simtom ringan, medikasi sering tidak diperlukan jika belum terjadi          ketidakmapuan pergerakan. Banyak pasien hanya menunjukkan tremor saat istirahat dan      pergerakannya tidak terlalu lambat, yang bisa ditangani dengan efektif menggunakan antikolinergik atau amantadine.

·  Terapi paling efektif untuk IPD adalah penggantian neurotransmiter dopamine dengan memberikan prekursornya,levodopa. Meski levodopa lebih efektif dari medikasi lain yang tersedia, pertimbangan atas resiko untuk penggunaan jangka panjang menyebabkan beberapa klinisi membatasi penggunaannya.

·    Keputusan untuk memasukkan levodopa atau agonis dopamine ditentukan oleh memburuknya ketidakmampuan pergerakan dan medikasi alternatif yang tidak efektif dalam mengendalikan simtom.

·         Rangkumam medikasi yang tersedia dicantumkan pada Tabel 52-2.

Medikasi Antikolinergik

·         Antikolinergik bisa efektif terhadap tremor dan tampilan dystonic (=kelainan tonus otot sehingga kejang dan postur yang abnormal) pada beberapa pasien tapi sangat jarang mempunyai efek bermanfaat untuk bradykinesia atau simtom lainnya. Agen ini bisa digunakan sebagai monoterapi atau dengan antiparkinson lain. Agen-agen ini sedikit berbeda satu dengan lainnya pada potensi terapi atau efek samping.

Gambar 52-1

Gambar 52-2

·         Efek samping dari antikolinergik termasuk mulut kering, pandangan kabur, konstipasi dan retensi urin. Efek samping lebih serius termasuk menjadi pelupa, depresi, dan ansietas. Pasien yang mempunyai defisit kognitif dan bertambahnya usia beresiko tinggi untuk efek sentral dari antikolinergik.

Amantadine

·         Amantadine sering efektif untuk simtom ringan, terutama tremor. Obat ini juga mengurangi dyskinesia pada dosis yang relatif tinggi (400 mg/hari).

·         Mekanisme aksi pastinya tidak diketahui tapi bisa melibatkan mekanisme dopaminergik atau nondopaminergik seperti inhibisi reseptor N-methyl-d-aspartate.

·         Efek samping termasuk sedasi, mimpi yang sangat nyata, mulut kering, depresi, halusinasi, ansietas, pusing, psikosis, dan confusion. Livedo reticularis (bercak difus pada kulit) merupakan efek samping yang sering muncul tapi sifatnya reversibel.

·         Dosis sebaiknya dikurangi pada pasien dengan disfungsi renal.

Tabel 52-2

Levodopa dan Carbidopa/Levodopa

·         Levodopa, obat paling efektif yang tersedia, adalah prekursor dari dopamine. Agen ini melewati sawar darah-otak, sedang dopamin tidak.

·         Ada konsensus umum bahwa pemberian obat dimulai saat penyakit mulai mengganggu aktivitas pasien.

·         Pada sistem saraf pusat dan dibagian tubuh lain, levodopa dikonversi oleh L-amino acid decarboxylase (L-AAD) menjadi dopamine. Di perifer, L-AAD bisa dihalangi dengan pemberian carbidopa, yang tidak melewati sawar darah-otak. Sehingga carbidopa meningkatkan penetrasi levodopa ke SSP dan mengurangi efek samping (mual, muntah, aritmia kardia, hipertensi postural) dari metabolisme levodopa perifer menjadi dopamine.

·         Medikasi dimulai dengan pemberian levodopa 200-300 mg/hari dalam kombinasi dengan carbidopa. Regimen ini memberikan pengurangan ketidakmampuan pergerakan yang cukup. Dosis maksimum levodopa adalah 800 mg/hari.

·         Sekitar 75 mg carbidopa dibutuhkan untuk mencegah efek samping perifer, tapi beberapa pasien bisa butuh sampai 150 mg/hari. Carbidopa/levodopa paling banyak digunakan dalam tablet 25 mg/100 mg, tapi tersedia juga sediaan 10 mg/100 mg. Sediaan pelepasan terkendali untuk carbidopa/levodopa juga tersedia dalam 50 mg/200 mg dan 25 mg/100 mg. Jika efek samping perifer cukup kuat, tersedia tablet carbidopa 25 mg (Lodosyn).

·         Sekitar 5-10% pasien IPD mengalami pergerakan tidak terkendali atau respon durasi singkat dengan tiap tahun terapi levodopa yang dijalani. Komplikasi pergerakan yang dihubungkan dengan penggunaan lama carbidopa/levidopa dan perawatannya dicantumkan pada Tabel 52-3.

·         End-of-dose deterioration (“wearing off”) telah dihubungkan dengan peningkatan kemampuan penyimpanan dopamine di neuron. Carbidopa/levodopa bisa diberikan lebih sering atau sediaan lepas lambat bisa digunakan. Beberapa pasien yang menggunakan sediaan lepas lambat membutuhkan peningkatan dosis levodopa karena penurunan bioavalaibilitas, dan bisa diperlukan dosis carbidopa/levodopa konvensional di pagi hari untuk absorpsi dan respon yang cepat. Agonis dopamine juga bisa ditambahkan ke carbidopa/levodopa.

·         Monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitor (selegiline) dan catechol-O-methyl-transferase (COMT) inhibitor (tolcapone dan entacapone) memperpanjang aksi levodopa, sebagaimana dibahas lebih lanjut nanti di bab ini.

·         Fluktuasi cepat dari keadaan motor “on” ke “off” bisa muncul pada pasien yang menggunakan levodopa secara kronik. Penambahan agonis dopaminergik dan COMT inhibitor bisa bermanfaat. Periode bebas obat (libur obat) tidak terbukti bermanfaat sebagai intervensi terapi karena tidak nyaman, resikonya, dan hasil terbatas yang terlihat pada kebanyakan pasien.

·         Dyskinesia dan dystonia biasanya dihubungkan dengan puncak dari efek antiparkinson. Penggunaan levodopa dosis lebih kecil dan sering, sediaan lepas lambat, atau penambahan agonis dopamine bisa membantu.

·         Efek samping psikiatri dari levodopa termasuk derilium, agitasi, paranoia, delusi, dan halusinasi. Ini terutama terjadi pada pasien lebih tua dan mereka yang mengalami dementia dan confusion. Clozapine dosis rendah bisa memperbaiki simtom psikotik dengan tetap memperbaiki tremor dan simtom motor lainnya. Quatlapine juga aman dan efektif. Olanzapine dan risperidone bisa memperbaiki simtom psikotik tapi memperburuk tampilan parkinson.

·         Ada variabilitas intra- dan intersubyek bermakna pada waktu untuk mencapai puncak konsentrasi plasma setelah levodopa oral, dan bisa lebih dari satu puncak konsentrasi setelah dosis tunggal karena pengosongan lambung yang lambat. Makanan menunda sedang antasid memacu pengosongan labung. Levodopa umumnya diserap di duodenum proksimal oleh sistem transpor large neutral amino acid (LNAA) jenuh. LNAA dari makanan bisa berkompetisi untuk situs ini dan berkompetisi dengan levodopa untuk transpor ke otak. Waktu paruh eliminasi dari levodopa sekitar 1 jam dan diperpanjang sampai 1,5 jam dengan carbidopa.

Tabel 52-3

·         Levodopa sebaiknya tidak diberikan dengan MAO-A inhibitor, karena adanya resiko krisis hipertensi, atau dengan agen antipsikotik tradisional, karena kemungkinan antagonisme efikasi levodopa.

Selegiline

·         Selegiline (deprenyl; Eldepryl) adalah MAO-B inhibitor yang ireversibel yang menghalangi pemecahan dopamine dan memperpanjang durasi aksi levodopa sampai 1 jam. Dengan agen ini dosis levodopa bisa dikurangi sampai setengahnya.

·    Selegiline juga meningkatkan puncak efek levodopa dan bisa memperburuk dyskinesia atau   simtom psikiatri seperti delusi dan halusinasi.

·    Metabolit selegiline adalah L-methamphetamine dan L-amphetamine. Efek samping sedikit dan termasuk imsomnia dan gugup.

·       Dari studi untuk evaluasi sifat neuroproteksinya diperkirakan selegiline bisa menunda kebutuhan untuk levodopa sampai sekitar 9 bulan dan mempunyai efek simtomatik, tapi tidak ada bukti kuat bahwa agen ini bisa memperlambat neurodegenerasi.

COMT Inhibitor

·         Tolcapone (Tasmar) dan entacapone (Comtan) digunakan hanya bersamaan dengan carbidopa/levodopa untuk mencegah perubahan levodopa di perifer menjadi metabolitnya 3-O-methyldopa (3OMD) sehingga memperpanjang aksi carbidopa/levodopa. Agen-agen ini secara signifikan menurunkan waktu ”off” dan menurunakan kebutuhan levodopa. Penggunaan MAO inhibitor nonselektif secara bersamaan sebaiknya dihindari untuk mencegah inhibisi jalur untuk metabolisme katekolamin normal.

·         Dosis tolcapone awal yang dianjurkan adalah 100 mg tiga kali sehari sebagai tambahan untuk carbidopa/levodopa. Penggunaannya dibatasi potensinya untuk disfungsi liver; beberapa kematian telah dilaporkan. Pengawasan ketat pada fungsi hati dibutuhkan.

·         Karena entacapone mempunyai waktu paruh lebih singkat, 200 mg diberikan untuk tiap dosis carbidopa/levodopa sampai delapan kali sehari. Efek samping dopaminergik bisa muncul dan ditangani dengan mudah dengan mengurangi dosis carbidopa/levodopa. Urine oranye-kecoklatan bisa terlihat (juga dengan tolcapone), tapi tidak ada bukti hepatotoksisitas dari entacapone.

Agonis Dopamine

·         Turunan ergot pergolide (Permax) dan bromocriptine (Parlodel) dan agen non-ergot pramipexole (Mirapex) dan ropinirole (Requip) adalah agen tambahan yang bermanfaat pada pasien dengan respon terhadap levodopa yang menurun, dan untuk mereka dengan respon klinik terbatas karena tidak bisa mentolerir levodopa dosis tinggi. Agen ini menurunkan frekuensi periode ”off” dan memberikan efek levodopa-sparring.

·         Pergolide dengan levodopa adalah serupa atau mungkin lebih berefek dengan efek samping lebih sedikit dari bromocriptine dengan levodopa.

·         Ketika digunakan dalam monoterapi, pergolide, pramipexole, dan Ropinirole  tampaknya lebih efektid dari bromocriptine sebaagi alternatif untuk levodopa, tapi hanya pramipexole dan ropirinole yang disetujui untuk monoterapi.

·         Penggunaan kombinasi levodopa dengan agonis dopamine atau monoterapi agonis dopamine sebagai terapi awal menunjukkan penurunan resiko untuk terjadinya fluktuasi respon. Ini menimbulkan pertanyaan apakah terapi awal IPD sebaiknya merupakan monoterapi agonis dopamine. Karena pasien lebih muda lebih mungkin mengembangkan fluktuasi motor karena harapan hidup yang lebih lama, agonis dopamine bisa dipilih untuk populasi ini. Pasien lebih tua lebih mungkin mengalami psikosis dari agonis dopamine dan mempunyai harapan hidup lebih pendek; karenanya, carbdopa/levodopa bisa menjadi medikasi awal terpilih, terutama jika pasien dementia.

·         Pemilihan agonis dopamine tergantung pada ongkos dan pengalaman dokter. Dosis awal bromocriptine yang dianjurkan adalah 1,25 mg sekali atau dua kali sehari; dosis sebaiknya dinaikkan perlahan 1,25-2,5 mg/hari tiap minggu dan dijaga pada dosis efektif minimum. Rerata dosis harian <30 mg bisa efektif untuk beberapa tahun pada banyak pasien, tapi beberapa pasien membutuhkan sampai 120 mg/hari.

·         Dosis awal pergolide yang dianjurkan adalah 0,05 mg/hari selama 2 hari, ditingkatkan bertahap 0,1-0,15 mg/hari tiap 3 hari selama 12 hari. Jika diperlukan dosis lebih tinggi, dosis bisa dinaikkan 0,25 mg tiap 3 hari sampai simtom hilang atau efek samping muncul. Dosis terapi rata-rata pada kebanyakan uji klinik adalah sekitar 3 mg/hari.

·         Pramipexole diberikan dalam dosis awal 0,125 mg tiga kali sehari dan dinaikan tiap 5-7 hari sejauh yang bisa ditolerir. Pada studi dosis tetap, dosis>3 mg/hari tidak lebih efektif dari 1,5 mg/hari dan dihubungkan dengan efek samping yang lebih sering. Agen ini terutama diekskresi di renal, dan dosis awal harus disesuaikan pada gangguan fungsi ginjal.

·         Ropinirole diberikan dalam dosis awal 0,25 mg tiga kali sehari dan dinaikkan 0,25 mg tiga kali sehari tiap minggu. Agen ini dimetabolisme oleh sitokrom P450 1A2; fluoroquinolone dan merokok bisa merubah kliren ropinirole.

·         Mual muncul pada >50% pasien yang menggunakan agonis dopamine; muntah jarang terjadi. Kecuali untuk hipotensi postural, efek kardiovaskular jarang muncul. Efek SSP (seperti, confusion, halusinasi, dan sedasi) umumnya terkait dosis dan terjadi pada satu per tiga pasien.

TERAPI OPERASI

·         Teknik operasi paling menjanjikan adalah  deep brain stimulation (DBS) pada globus pallidus interna (GPI) dan nukleus subtalamik, yang menurunkan keluaran dari area ini, sehingga mengurangi input ke talamus.

·         Thalamus DBS dan thalactomy (penghancuran lesi focal dari talamus) bisa mengurangi tremor.

·         Pallidotomy (penghancuran lesi focal pada GPI) dan GPI DBS bisa membantu pada diskinesia parah dan fluktuasi on/off tapi tidak bermanfaat untuk bradykinesia.

EVALUASI HASIL TERAPI

·         Pasien dan orang yang merawat sebaiknya diedukasi bahwa mereka bisa ikut serta dalam perawatan dengan merekam waktu pemberian medikasi dan durasi periode ”on” dan ”off”.

·         Simtom, efek samping dan aktivitas keseharian haris dimonitor dan terapi harus individual.