OSTEOPOROSIS

DEFINISI

Osteoporosis dicirikan oleh rendahnya massa tulang dan rendahnya kualitas jaringan tulang  sehingga menyebabkan fragilitas tulang dan peningkatan resiko patah tulang. WHO mengklasifikasikan massa tulang berdasarkan skor T. Skor T adalah jumlah standar deviasi dari rerata kerapatan massa tulang (bone mass density, BMD) untuk populasi normal muda. Massa tulang normal adalah mereka dengan skor T lebih besar dari –1, osteopenia –1 sampai –2,5 dan osteoporosis kurang dari –2,5.

Tiga kategori osteoporosis telah dijelaskan:

(1) postmenopausal osteoporosis  terutama mempengaruhi tulang trabekular setalah menopause

(2) osteoporosis terkait-usia sebagai akibat dari kehilangan tulang yang mulai terjadi sesaat setelah puncak massa tulang tercapai

(3) osteoporosis sekunder karena pengobatan dan penyakit tertentu yang mempengaruhi kedua tipe tulang.

PATOFISIOLOGI

Defisiensi estrogen meningkatkan resorpsi tulang di atas pembentukan. Faktor tumor nekrosis dan cytokines lain merangsang aktivitas osteoclastic. Pengurangan faktor pertumbuhan β terkait kehilangan estrogen juga merangsang aksi osteoklas.

Kehilangan tulang terkait-usia sebagai hasil dari peningkatan resorpsi tulang. Peningkatan apoptosis dari osteosit bisa menurunkan respon terhadap tekanan mekanis dan memperlambat perbaikan tulang. Penuaan juga meningkatkan resiko fraktur karena kondisi kesehatan, kelainan kognitif, pengobatan, kekurangan asupan kalsium, dan kekurangan asupan dan absorpsi vitamin D.

Osteoporosis karena obat bisa muncul dari glukortikoid sistemik (prednisone >7,5 mg/hari), penggantian (replacement) tiroid yang berlebihan, beberapa obat anti epilepsi, dan penggunaan heparin jangka panjang (>15.000 sampai 30.000 unit tiap hari untuk lebih dari 3-6 bulan).

CIRI KLINIK

Ciri umum adalah bertambah pendek, kifosis, lordosis, rasa sakit pada tulang, atau patah, terutama pada tulang belakang, pinggul, atau lengan bawah. Fraktur bisa terjadi setelah menekuk, mengangkat, atau jatuh. Patah tulang belakang yang paling sering, dan patah di banyak tempat bisa mengarah ke kifosis dorsal dan memperparah lordosis. Lepasnya tulang belakang jarang mengakibatkan kompresi spinal cord. Perubahan dinding dada bisa mengakibatkan komplikasi kardiovaskular dan paru.

Rasa sakit akut akibat patah biasanya selama 2-3 bulan. Rasa sakit bisa berupa rasa sakit yang dalam dekat tempat patah.

DIAGNOSA

Riwayat pasien harus didapatkan untuk mencari riwayat patah tulang sewaktu dewasa, kondisi  medis, operasi, dan kehadiran faktor resiko untuk osteoporosis.

- Faktor resiko genetik termasuk etnis Asia atau Kaukasia, riwayat keluarga untuk osteoporosis atau patah tulang, dan kerangka tubuh yang kecil (tinggi, kurus, indeks massa tubuh kecil).

- Gaya hidup dan faktor diet termasuk gaya hidup sedentary (banyak duduk) dengan latihan minimal, merokok, penggunaan alkohol berlebih, jarang terkena matahari, asupan kalsium rendah sepanjang hidupnya, intolerasnsi laktosa, asupan kafeine tinggi, asupan protein hewani tinggi, turunnya berat >10% setelah usia 50 tahun, dan anorexia nervosa.

- Faktor ginekologi termasuk menarche (dimulainya menstruasi) yang terlambat, operasi atau menopause yang lebih cepat, oophorecthomy (pengangkatan ovarium) tanpa terapi penggantian estrogen (estrogen replacement theraphy, ERT), nulliparity, dan amenorrhea.

- Penyakit kronik yang bisa meningkatkan resiko termasuk hipertiroidisme, sindroma Cushing, kanker tulang dan diabetes melitus.

- Pengobatan yang meningkatkan resiko termasuk glukokortikoid, penggantian tiroid yang berlebihan, penggunaan heparin dosis tinggi dalam waktu yang lama, dan anti convulsan.

- Pemeriksaan fisik menyeluruh dan analisis laboratorium diperlukan untuk mengetahui penyebab sekunder dan untuk menaksir kifosis dan sakit punggung. Evaluasi biokimia harus memasukkan complete blood count, panel kimia (termasuk koreksi kalsium untuk tingkat serum albumin, fosfor, dan alkaline fosfatase), dan konsentrasi 25-hydroxyvitamin D.

- Radiograf sumsum lateral bisa dilakukan pada sakit punggung yang baru atau yang parah untuk mendeteksi patah tulang belakang.

- Pengukuran BMD pusat (pinggul dan sumsum) dengan dual-energy x-ray absorptiometry (DXA) adalah standar tertinggi untuk diagnosa osteoporosis. Untuk setiap 1 SD dibawah rerata BMD dewasa muda, resiko patah meningkat dua kali. Pengukuran pada bagian tepi (lengan bawah, tumit, dan phalanges) dengan single-energy x-ray absorptiometry (SXA), ultrasonic, atau DSA hanya digunakan untuk skrining.; prediksi akurat untuk fraktur sudah disediakan oleh BMD pinggul.

- Biopsi tulang jarang berguna untuk osteoporosis tapi bisa digunakan untuk mencari sebab sekunder, seperti osteomalacia.

- Penanda biokimia untuk turnover tulang digunakan pada uji klinik. Penanda untuk resorpsi tulang termasuk C-terminal atau N-terminal telopeptide dan deoxypyridinolline. Penanda pembentukan tulang termasuk alkaline fosfat spesifik tulang, osteocalcin, dan C-terminal dan N-terminal peptide dengan procolagen.

HASIL YANG DIINGINKAN

Pada pasien dengan resiko osteoporosis, tujuan pencegahan adalah mendapatkan massa tulang optimal dan mengurangi kehilangan massa tulang. Pencegahan idealnya dimulai dengan meningkatkan massa puncak tulang pada anak, remaja, dan dewasa muda. Tujuan perawatan untuk mengurangi hilangnya massa tulang dan mengurangi fraktur. Kontrol rasa sakit bisa dibutuhkan terutama setelah fraktur dan untuk osteoporosis parah.

PENCEGAHAN DAN PERAWATAN

Panduan termasuk pendekatan farmakologi dan non farmakologi (dapat dilihat di ebook nya :) ).

Pencegahan dan Perawatan non Farmakologi

• Semua individu dietnya harus seimbang dengan asupan kalsium dan vitamin D yang cukup (Tabel 3-1). Tabel 3-2 mencantumkan makanan dengan konsentrasi kalsium tinggi. Jika asupan diet yang cukup tidak bisa dicapai, suplemen kalsium  bisa diberikan.

• Latihan beban  bisa mencegah hilangnya massa tulang dan menurunkan resik fraktur.

Pencegahan dan Perawatan Farmakologis

Pengobatan Antiresoptif

Kalsium

Kalsium harus diberikan dalam jumlah yang cukup untuk mencegah hipertiroidisme sekunder dan perusakan tulang. Asupan kalsium lebih tinggi telah menunjukkan mencegah atau mengurangi hilangnya massa tulang pada dewasa. Efeknya diperkuat ketika dikombinasikan dengan terapi antiresoptif lain atau latihan fisik. Kombinasi kalsium dan vitamin D menurunkan fraktur vertebral, non-vertebral dan pinggul.

Kalsium karbonat adalah garam pilihan karena mengandung konsentrasi tertinggi kalsium (40%) dan paling murah (Tabel 3-3). Kalsium karbonat sebaiknya diberikan dengan makanan untuk meningkatkan absorpsi dengan peningkatan sekresi asam. Absorpsi kalsium sitrat tergantung asam dan tidak diberikan bersama makanan. Karena fraksi kalsium terabsorbsi menurun dengan peningkatan dosis, dosis terbagi (500-600 mg atau kurang) disarankan.

Efek samping paling umum adalah konstipasi dan flatulen; batu ginjal jarang terjadi.

Diuretik

Thiazide meningkatkan reabsorpsi kalsium urin, tapi meresepkannya tunggal hanya untuk osteoporosis tidak dianjurkan.

Vitamin D dan Metabolit

Defisiensi vitamin D muncul karena asupan yang kurang, kurang terkena sinar matahari, atau penurunan produksi di kulit. Lebih jarang, penurunan sintesis calcitriol di ginjal terjadi karena usia atau disfunsi liver atau  ginjal.

Suplemen vitamin D telah menunjukkan meningkatkan BMD, dan bisa mengurangi fraktur. 

Kebanyakan tablet multivitamin mengandung 400 IU vitamin D, dan produk kombinasi kalsium-vitamin D mengandung 100-200 IU per dosis. Untuk manula, satu tablet multivitamin sehari (dua tablet sehari untuk yang berusia di atas 70 tahun) cukup untuk asupan vitamin D harian.

Vitamin D dosis tinggi bisa menyebabkan hiperkalsimea dan hiperkalsiuria.

Bifosfanat

Bifosfanat terserap ke apatite (grup kalsium fosfat pada tulang) tulang dan menyatu permanen dengan tulang. Osteoklas tidak mampu menempel pada permukaan tulang yang mengandung bifosfanat. Perkiraan waktu paruh terminal bifosfanat serupa dengan turnover tulang (1-10 tahun).

Alendronate (Fosamax) diindikasikan untuk pencegahan (5 mg/hari) dan perawatan (10 mg.hari) osteoporosis pada wanita postmenopausal. Pemberian sekali seminggu (70 mg) memberikan hasil BMD yang serupa, juga mengurangi paparan obat kepada pasien.

Risedronate (Actonel: 5 mg/hari) diindikasikan untuk perawatan dan pencegahan osteoporosis pada wanita postmenopausal serta pria dan wanita yang menerima glukokortikoid sistemik (prednisone setara 7,5 mg/hari atau lebih besar) untuk penyakit kronik. Pemberian risedronate sekali seminggu (30-35 mg) masih dalam penyelidikan.

Bifosfonat memberikan peningkatan BMD tertinggi untuk agen antiresorptif. Alendronate, 10 mg.hari, meningkatkan BMD sumsum lumbar 5,4-6%, tulang femoral leher 2,9% dan trochanter (bagian atas tulang femur) 4,4-4,9%. Risedronate, 5 mg/hari, memberikan hasil yang serupa. Peningkatan BMD paling tinggi pada tahun pertama perawatan dan berlanjut selama 7 tahun. Setelah dihentikan, BMD dipertahankan atau menurun perlahan tapi tetap lebih tinggi dari bukan pengguna. Terapi kombinasi dengan estrogen atau terapi penggantian hormon (hormon/estrogen replacement theraphy HRT/ERT) menghasilkan peningkatan BMD yang lebih tinggi daripada pengobatan tunggal. Pengurangan fraktur pada vertebral, non-vertebral dan pinggul telah dibuktikan.

Bifosfonat harus diberikan dengan hati-hati  untuk menghindari efek samping saluran cerna yang serius. Semua bifosfonat sulit diabsorbsi (1-5%), dan makanan, minuman, dan kalsium menurunkan absorbsi signifikan. Bifosfonat sebaiknya diberikan pada pagi hari 30-120 menit sebelum pemberian makanan, minuman atau obat pertama dengan segelas penuh air (bukan kopi, jus, air mineral, atau susu). Pasien harus tetap dalam posisi tegak selama 30 menit untuk mencegah iritasi esophageal dan ulserasi. Kalsium dan, jika dibutuhkan, vitamin D sebaiknya juga diberikan tapi pada waktu yang berbeda.

Efek samping paling umum untuk bifosfonat adalah nausea; rasa sakit pada abdominal; dispepsia; diare; dan iritasi, perforasi, ulserasi atau perdarahan esophageal, lambung atau duodenal

Estrogen dan Terapi Hormon

Estrogen menurunkan aktivitas dan recruitment osteoklas, menginhibit parathyroid hormone (PTH), meningkatkan konsentrasi calcitriol dan absorbsi kalsium intestinal, dan menurunkan ekskresi kalsium ginjal.

ERT dan kombinasi terapi penggantian estrogen-progestin meningkatkan BMD, tapi datanya kurang untuk pencegahan fraktur. Peningkatan BMD kebanyakan terlihat pada tahun pertama perawatan, dengan sedikit peningkatan atau plato setelahnya. Progestin yang ditambahkan ke ERT tidak memberikan perubahan atau sedikit meningkatkan BMD. Estrogen oral dan transdermal pada dosis yang sama dan berlanjut atau siklus ERT/HRT mempunyai efek BMD yang serupa. Efek pada BMD adalah meningkat ketika ERT/HRT dikombinasikan dengan alendronate. Percepatan hilangnya massa tulang terjadi dengan penghentian ERT/HRT. Agen ini telah disetujui oleh FDA untuk pencegahan osteoporosis tapi bukan untuk perawatan.

Karena bukti yang bertentangan mengenai penggunaan ERT/HRT untuk pencegahan penyakit kardiovaskular dan potensi terjadinya kaker payudara tergantung-estrogen, penggunaan ERT/HRT untuk pencegahan dan perawatan osteoporosis berlanjut dalam kontroversi.

ERT/HRT menurunkan fraktur vertebral dan non-vertebral secara signifikan pada beberapa ujicoba pada tidak di ujicoba lain. Efek bervariasi oleh tipe tulang, usia pasien, onset terapi, dan durasi ERT. Proteksi dikurangi setelah HRT telah dihentikan selama paling tidak 5 tahun.

Dosis harian ERT yang disarankan untuk pencegahan osteoporosis adalah conjugated equine estrogen 0,625 mg, ethinyl estradiol 0,02 mg, estropipate 0,625 mg, esterified estrogen 0,625 mg, micronized estradiol 1 mg, 17-β-estradiol 2 mg, estrone sulfat 1,5 mg, dan estradiol transdermal 0,05 mg/hari.

ERT biasanya diberikan berkelanjutan dengan pemberian berkelanjutan atau siklus progestin. HRT berkelanjutan paling umum digunakan karena 60-80% wanita akan mengalami amenorrheic dalam 6-12 bulan setelah memulai terapi dan lebih sedikit wanita yang mengalami endometrial hyperplasia. Sampai waktu itu, perdarahan bisa terjadi tanpa terdeteksi. Jika amenorrhea tidak terjadi setelah 10-12 bulan, pola perdarahan yang bisa diprediksi dengan terapi siklus lebih disukai.

Pemberian ERT tunggal berkelanjutan untuk wanita yang sudah mendapat hysterectomy (pengangkatan uterus).ERT meningkatkan resiko endometrial carcinoma pada wanita dengan uterus yang intact (belum rusak). Terapi progestin untuk palin tidak 12-14 hari sebulan biasanya menghilangkan resiko ini dan bahkan bisa protektif. Conterone medroxyprogesterone acetate 2,5-5 mg, micronized progesterone 100 mg per hari, norethindrone acetate 5-10 mg selama 12-14 hari setiap bulan bisa digunakan. Pemberian harian meningkatkan adherence dan merangsang amenorrhea.

Nilai resiko relatif untuk kanker payudara pada wanita yang menjalani ERT/HRT antara 1,1-1,5, dengan resiko sedikit meningkat dengan terapi lebih lama ( paling tidak 5-20 tahun) dan penambahan progestin.

Efek samping dari HRT termasuk perdarahan vagina, melunaknya payudara, migrain, perubahan mood, cholelithiasis (membentuk batu kandung empedu), dan tromboemboli vena.

Kontraindikasi untuk ERT/HRT termasuk kanker aktif atau dicurigai tergantung estrogen, perdarahan vagina abnrmal, penyakit liver yang parah, dan trombosis vaskular aktif. Kontraindikasi relatif termasuk migrain, riwayat pemyakit tromboemboli (terutama dengan kehamilan atau setelah penggunaan kontrasepsi oral), hipergliceridemia, fibroid uterine, endometriosis, penyait kandung empedu, riwayat keluarga untuk kanker payudara, dan disfungsi hepatik kronik.

Selective Estrogen Modulator (SERM)

Ralofexine (Evista) 60 mg sehari diterima untuk pencegahan dan perawatan osteoporosis postmenopausal. BMD pinggul dan spinal meningkat dari 2-3 % dan menurunkan fraktur vertevral tapi belum dibuktikan menurunkan fraktur pinggul. Ini pilihan yang baik untuk wanita yang tidak bisa atau tidak boleh menerima estrogen. Bifosfonat mungkin merupakan pilihan yang lebih baik pada osteoprosis parah ketika reduksi resiko fraktur diinginkan.

Ralofexine merupakan antagonis estrogen di jaringan uterine dan payudara sehingga tidak meningkatkan resiko endometrial carcinoma, seperti pada estrogen dan tamoxifen.

Ralofexine dihubungkan dengan peningkatan resiko tiga kali lipat trombemboli vena, serupa dengan resiko pada estrogen. Ralofexine dikontraindikasikan pada wanita dengan penyakit tromboemboli aktif. Efek samping lain termasuk kaki kaku.

Testosterone dan Anabolic Steroid

Metil testosterone (1,25 atau 2,5 mg) dan testosterone yang ditanam (50 mg tiap 3 bulan) dan patch transdermal terkadang diberikan bersama dengan ERT/HRT pada wanita dengan depresi atau libido yang menurun, fungsi seksual, atau tingkat energi setelah oophorectomy (pengangkatan ovarium). Terapi bersama umumnya memberikan efek BMD yang lebih bak daripada ERT tunggal/

Meski anabolik steroid merangsang aktivitas osteoblas, efek predominannya adalah mengurangi resorpsi tulang, yang mungkin sekunder setelah peningkatan massa otot dan kekuatan. Perubahan BMD relatif kecil, dan kebanyakan wanita mendapat efek samping (efek virilizing seperti hirsutisme, jerawat, dan suara yang berat).

Calcitonin

Semprotan nasal Calcitonin (Mialcacin) diindikasikan untuk perawatan osteoporosis untuk wanta paling tidak 5 tahun setelah menopause. Karena kurang efektif jika dibandingkan dengan pengobatan osteporosis lainnya, calcitonin lebih sering digunakan untuk pasien dengan rasa sakit akibat fraktur atau untuk mereka yang tidak sesuai dengan terapi lainnya.

Regimen 200 IU calcitonin nasal meningkatkan BMD spinal dan mengurangi fraktur vertebral baru sebesar 36%. BMD pinggul tidak selalu dipengaruhi dan tidak menurunkan fraktur pinggul.

Calcitonin salmon digunakan secara klinik karena lebih poten dan efeknya lebih lama daripada calcitonin mamalia. Dosis intranasalnya 200 IU sehari, bergantian di tiap nares (lubang hidung). Pemberian subkutan (injeksi Miacalcin) 100 IU/hari tersedia tapi jarang digunakan.

Calcitonin nasal bisa menyebabkan rhinitis, epistaxis, dan iritasi nasal. Pemberian subkutan bisa menyebabkan simtom saluran cerna, rasa sakit di tempat injeksi, dan wajah memerah.

Terapi Pembentukan Tulang Investagisional

Hormon paratiroid

Meski PTH bisa meningkatkan resportion tulang, PTH (1-84) dan fragmen N-terminalnya (1-34) (teriparatide, masih dalam penyelidikan ketika tulisan ini dibuat) adalah anabolik jika digunakan sekali sehari. Aktivitas anabolik bisa timbul dari menurunnya apoptosis osteoblas dan peningkatan pembentukan tulang dari osteoblas yang hidup lebih lama.

Pada uji klinik fase III kontrol-plasebo pada 1637 wanita postmenopausal yang sudah mengalami fraktur vertebral, 14% yang menerima plasebo mendapatkan fraktur vertebral baru jika dibandingkan 5% dan 4% yang menerima teriparatide subkutan 20 dan 40 μg sehari. BMD juga naik pada spinal lumbar dan femur lebih tinggi pada pasien yang menerima dua dosis teriparatide. Efek samping minor (nausea dan sakit kepala) tapi terjadi lebh sering dengan naiknya dosis

Fluorida

Fluorida meningkatkan aktivitas osteblas dan pembentukan tulang. Tetapi, meski dengan studi bertahun-tahun, efek anti fraktur dari fluoridse masih diragukan, dan fluoride bisa meningkatkan kerapuhan tulang.

Pada satu studi, pria dan wanita yang diberikan fluoride monofosfat dan wanita yang menerima dosis kecil lepas lambat  natrium fluoride mengalami fraktur vertebral yang lebih sedikit. Tetapi, hasil ini belum divalidasi pada studi lain. Fluoride saat ini tidak direkomendasikan untuk terapi, tapi produk lepas lambat sedang diuji oleh FDA.

OSTEOPOROSIS YANG DIRANGSANG OLEH GLUKOKORTIKOID

• Meski kehilangan massa tulang terus berlanjut dengan terapi steroid, kehilangan terbesar terjadi pada 6-12 bulan pertama. Tulang trabekular (rusuk, vertebrae, dan pelvis) lebih terpengaruh daripada tulang kortikal. Dosis oral prednisne >7,5 mg atau yang setara dan dosis yang dihirup lebih besar dari 800-1200 μg beclomethasone, 800-1000 μg budesonide, 750 μg fluticasone, dan 1000 μg flunisolide umumnya dibutuhkan untuk kehilangan massa tulang yang signifikan, tapi hilangnya massa dan fraktur bisa terjadi dengan dosis lebih rendah. Pria, wanita dan anak-anak semua rentan.
• Glukkortikoid menurunkan kekuatan otot dan pembentukan tulang dan peningkatan resorpsi tulang. Penurunan absorpsi kalsium saluran cerna dan peningkatan ekskresi ginjal mengakibatkan hiperparatiroidisme sekunder.
• Pengukuran ekskresi kaslium urin 24 jam bisa membantu pada penaksiran keseimbangan kalsium dan kebutuhan akan suplementasi kalsium, terapi diuretik, dan perubahan pengobatan. Pemeriksaan sinar x bisa mengindikasikan osteoporosis yang dirangsang steroid.
• Jika penghentian obat tidak dimungkinkan, glukokortikoid sebaiknya digunakan sesdikit mungkin dan untuk durasi yang singkat. Terapi pada hari bergantian tidak mengeliminasi hilangnya massa tulang. Steroid yang dihirup mempunyai efek lebh kecil pada tulang daripada terapi oral.
• Semua pasien merubah gaya hidupnya dan mengkonsumsi kalsium dan vitamin D yang cukup. HRT sebaiknya ditawarkan kepada semua wanita yang menggunakan steroid. Testosterone bisa dpertimbangkan untuk pria dengan konsentrasi testosterone rendah. Jika terapi berlanjut lebih dari 3 bulan, terapi antiresorptif bisa diberikan. Bifosfonat bisa menghasilkan peningkatan densitas tulang yang lebih besar daripada calcitonin, fluoride dan vitamin D.
• Semua pasien harus melakukan pengukuran BMD dalam 1 tahun dan lalu tiap 2 tahun. Jika kehilangan massa tulang lebih besar dari 2-3% per tahun, pengobatan tambahan diperlukan. Terapi dilanjutkan sampai 3 tahun setelah penghentian steroid pada pasien dengan massa tulang yang rendah.

EVALUASI HASIL TERAPI

Pasien yang menerima pencegahan atau perawatan dengan ERT/HRT, bifosfonat, atau calcitonin harus diperiksa paling tidak tiap tahun. Untuk wanita dengan ERT/HRT, ini termasuk pemeriksaan payudara dan pelvik tahunan, mammografi, dan pap smear. Perdarahan berlebih harus dievaluasi dengan biopsi endometrial, transvaginal ultrasonografi, atau dilatasi dan kuret jika dibutuhkan.

Kepatuhan dan toleransi atas pengobatan harus diperiksa tiap kunjungan.

Pengukuran BMD disarankan tiap 2-3 tahun jika baseline untuk skor T kurang dari –1,5. Untuk program pencegahan, BMD harus diukur tiap tahun selama 3 tahun. Jika stabil, pengukuran bisa dilanjutkan tiap 2 tahun; jika tidak tetap dilakukan tiap tahun sampai stabil.

Peran penanda biokimia pada remodelling tulang untuk monitoring rutin pasien dan evaluasi pengobatan masih diselidiki.