TROMBOEMBOLI VENA

(MI

Ø  TAMPILAN KLINIK

·         Mayoritas pasien dengan tromboemboli vena tidak pernah mengalami simtom dari kejadian akut

·         Simtom DVT termasuk pembengkakan kaki, nyeri, melunak, eritema, dan rasa hangat. Tanda fisik bisa termasuk palpable cord dan tanda Homan positif

·         Sindrom pasca trombtik (komplikasi DVT berkepanjangan yang disebabkan kerusakan pada katup vena) bisa menyebabkan pembengkakan ekstremitas bawah kronik, nyeri, melunak, hilangnya warna kulit, dan ulser.

·         Simtom PE termasuk dyspnea (= kesulitan bernafas), tachypnea (= bernafas secara cepat dan tidak teratur), nyeri dada pleuritik, takikardi, palpitasi, batuk, diaforesis, dan hemoptysis (= batuk yang mengeluarkan darah). Kolaps kardiovaskular, yang ditandai dengan cyanosis, syok, dan oliguria, merupakan tanda kondisi yang berbahaya.

Ø  DIAGNOSIS

·         Penilaian kondisi pasien sebaiknya difokuskan pada factor resiko (seperti, meningkatnya usia, operasi besar, sebelumnya sudah mengalami tromboemboli vena, trauma, keganasan, dan kondis hiperkoagulasi). Tanda dan simtom DVT  adalah non spesifik, dan dibutuhkan uji yang objektif untuk memastikan diagnosis.

·         Studi kontras radiografi adalah metode paling akurat dan bisa diandalkan untuk diagnosis tromboemboli vena. Dengan Kontras venografi bisa divisualisasikan seluruh system vena pada ekstremitas bawah dan abdomen. Dengan Angiografi pulmonal bisa divisualisasikan arteri pulmonal. Diagnosis tromboemboli vena bsia dilakukan jika ditemukan defek pada pengisian intraluminal yang bertahan dengan sinar x.

·         Karena studi kontras mahal, invasive, dan secara teknis sulit dilakukan dan evaluasinya, uji non-invasif (seperti, ultrasonografi dan scan ventilasi-perfusi [V/Q]) sering digunakan untuk evaluasi awal pasien yang dicurigai mengidap tromboemboli vena.

·         Ultrasonografi Doppler bisa dengan sensitive mendeteksi trombus besar yang menutup vena proksimal tapi relative tidak sensitive untuk thrombus lebih kecil yang tidak menutup vena serta thrombus vena betis. Ultrasonografi Doppler juga berguna untuk menilai kompetensi katup vena.

·         Scan V/Q adalah uji skrining utama untuk tromboemboli vena. Defek kecil pada perfusi ke jaringan paru bisa dideteksi, tapi defek perfusi pulmonal adalah non spesifik. Ventilasi ke jaringan paru ditentukan dengan inhalasi partikel radiolabel yang dibentuk aerosol; lalu diambil gambar sinar-x dari distribusi aliran udara pada alveoli. Jka bagian besar jaringan paru diventilasi tapi tidka diperfusi (ketidakcocokan V/Q), ada kemungkinan besar untuk PE. Hasil ditafsirkan sebagai kemungkinan normal atau tinggi, kemungkinan intermediet, atau kemungkinan rendah untuk PE, tapi pasien dengan kemungkinan intermediet sebaiknya menjalani ultrasonografi ekstremitas bawah karena kebanyakan pasien dengan PE mempunyai antecedent DVT.

·         Penilaian klinik meningkatkan akurasi diagnosa untuk uji objektif non-invasif. Factor utama untuk DVT  termasuk: (1) kanker aktif; (2) lumpuh, paresis (= lumpuh sebagian, kelemahan otot), atau tidak bisa menggerakkan kaki; (3) istirhaat total >3 hari dalam 4 minggu; (4) operasi besar dalam 4 minggu; (5) pelunakan setempat sepanjnag vena dalam; (6) pembengkakan betis dan paha; (7) pembengkakan betis 3 cm lebih besar dari betis lain yang normal; dan (8) riwayat keluarga untuk DVT.

·         Jika hasil dari penilaian klinik dan ultrasonografi berlawanan, bisa dilakukan venografi atau angiografi untuk memastikan diagnosis.

Ø  HASIL YANG DIINGINKAN

Tujuan perawatan tromboemboli vena adalah mencegah perkembangan PE dan sindrom pasca trombotik, untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas dari kejadian akut, dan untuk mengurangi efek samping dan biaya perawatan.

Ø  PERAWATAN (Gambar 14-2)

UNFRACTIONATED HEPARIN

·         Unfractionated heparin (UFH) adalah campuran heterogen dari glikosaminnoglikan tersulfasi dari berbagai panjang rantai dan sifat farmakologi. Berat molekul berkisar dari 5000sampai 20000 dalton (rerata 15000 dalton).

·         Efek antikoagulan dari UFH dimediasi melalui rangkaian pentasakarida spesifik pada molekul heparin yang terikat ke antitrombin, merangsang perubahan konformasi. Komplek UFH-antitrombin 100-1000 kali lebih poten sebagai antikoagulan jika dibandingkan dengan antitrombn tunggal. Antitrombin menginhibit aktivasi factor IXa, Xa, XIIa,  dan trombin (IIa). Antitrombin juga menginhibit aktivasi V dan VIII yang diinduksi trombin.

·         UFH mencegah pertumbuhan dan propagasi daritrombus yang sudah terbentuk sehingga system trombolitik pasien bisa menghnacurkan bekuan tersebut. UFH jugabisa mempunyai efek langsung pada trombolisis.

·         Kontraindikasi untuk terapi heparin termasuk hipersensitivtas terhadap obat, perdarahan aktif, hemofilia, penyakit liver parah dengan peningkatan prothrombin time (PT), trombositopenia parah, hipertensi karena keganasan, dan ketidakmampuan untuk mengawasi dan mengontol jalannya terapi.

·         UFH harus diberikan parenteral, sebaiknya melalui IV atau subkutan. Pemberian intramuscular tidak dianjurkan karena absorpsi yang jelek bisa menyebabkan hematoma (= gumpalan bekuan darah dalam jaringan).

·         Pemberian IV diberikan ketika dinginkan efek antikoagulan yang cepat.. infuse IV berkelanjutan lebih disukai karena pemberian bolus dengan interval menghasilkan puncak aktivitas antikoagulasi yang tinggi dan telah dihubungkan dengan resiko yang lebih tinggi untuk perdarahan besar.

·         Dosis sebaiknya didasarkan pada berat badan sesungguhnyal penyesuaian berat badan bisa dilakukan pada pasien obes (>130% berat badan ideal). Loading dose 80-100 unit/kg (maksimum 10000 unit) diikuti infuse IV berkelanjutan dengan laju awal 17-20 unit/kg per jam (maksimum 2300 unit/jam).

·         aPTT sebaiknya diperiksa tidak lebih cepat dari 6 jam setelah memulai pemberian infuse atau setelah perubahan dosis. Rentang terapetik adalah 1,5-2,5 kali rerata nilai control normal. Penyesuaian pada dosis UFH berdasar pada pengukuran aPTT diberikan pada Tabel 14-1. Setelah target aPTT tercapai, pengawasan harian diindikasikan untuk perubahan dosis kecil.

Table 14-1

·         perdarahan adalah efek samping utama yang dihubungkan dengan UFH. Lokasi perdarahan yang paling umum ada;ah saluran cerna, saluran urin, dan jaringan lunak. Area kritis termasuk intracranial, pericardial, dan ntraokular dan juga kelenjar adrenal. Simtom perdarahan bisa termasuk sakit kepala yang parah, nyeri sendi, nyeri dada, nyeri abdominal, pembengkakan, tarry stools, hematuria, atau keluarnya eritrosit melalui anus.

·         Jk aperdarahan besar terjadi, UFH harus segera dihentikan dan diberikan IV protamine sulfat dengan infuse IV lambat selama 10 menit (1 mg per 100 unit UFH yang sudah diinfuskan selama 4 jam sebelumnya; maksimum 50 mg).

·         Trombositopeni (hitung platelet <150000/mm³) adalah umum dan ada dua tipe yang  bisa muncul:

o   Heparin –associated thrombocytopenia, HAT, (trombositopeni yang dihubungkan dengan heparin) adalah fenomena ringan yang biasanya muncul dalam 5 hari pertama perawatan. Hitung platelet jarang jatuh di bawah 100000/mm³, dan akan kembali dengan berlanjutnya terapi.

o   Heparin-induced thrombocytopenia, HIT, (trombositopenia yang diinduksi heparin) yang meruakan masalah serius yang membutuhkan penanganan segera. Hitung platelet harus diawasi  tiap 2-3 hari, dan kondisi pasien harus dievalusi untuk HIT jika hitung platelet jatuh lebih dari 50% atau <100000/mm³. Pada  HIT, hitung platelet biasanya mulai jatuh setelah 5 hari atau lebih penggunaan heparin berkelanjutan. Hitung platelet bisa jatuh sampai 20000/mm³. aktivasi platelet yang dimediasi system imun dan pembentukan trombin yang dilihat selama HIT bisa menyebabkan komplikasi trombotik parah di arteri atau vena (yaitu, oklusi limb arteri, stroke, infark myokardia, DVT, PE). Lesi kulit terjadi pada 10-20% pasien dan berkisar dari plak eritema setempat yang sakit sampai nekrosis dermal yang meluas yang bisa membutuhkan amputasi. Uji laboratorium untuk mendeteksi antibody heparin harus dilakukan untuk memastikan diagnosa HIT. Bisa dilakukan penghentian penggunaan heparin dan memulai penggunaan atikoagulan lain untuk mencegah komplikasi trombotik. Diperlukan antikoagulan yang dengan cepat  menginhibit aktivitas trombin. Inhibitor trombin langsung, lepirudin dan argotroban, telah disetujui FDA; danaparoid juga telah dievaluasi pada uji klinik dan sering digunakan untuk indikasi ini.

·         Iritasi local, nyeri ringan, eritema, reaksi seperti histamine, dan hematoma bisa terjadi pada lokasi injeksi. Reaksi hipersensitivitas melibatkan menggigil, demam, urticaria, dan bronkospasma (sangat jarang), mual, muntah dan syok telah dilaporkan. Penggunaan UFH jangka panjnag telah dilaporkan menyebabkan alopesia (= kebotakan), priapism (= ereksi penis yang bertahan), hiperkalemia, dan osteoporosis.

LOW-MOLECULAR-WEIGHT HEPARIN, LMWH (Heparin BM rendah)

·         LMWHadalah fragment dari UFH yang merupakan campuran heterogen dari glikosaminoglikan tersulfasi dengan BM sekitar satu per tiga UFH.

·         Keuntungan LMWH dari UFH termasuk: (1) respon dosis antikoagulan yang lebih bisa diprediksi; (2) peningkatan bioavalabilitas subkutan; (3) kliren tidak tergantung dosis; (4) waktu paruh biologis yang lebih panjang; (5) insiden untuk trombositopeni lebih rendah; dan (6) tidak terlalu memerlukan pengawasan laboratorium.

·         Seperti UFH, LMWH meningkatkan dan mempercepat aktivitas antitrombin dan mencegah pertumbuhan dan propagasi thrombus yang sudah terbentuk. Puncak efek antikoagulan terlihat 3-5 jam setelah pemebrian subkutan.

·         LMWH telah diterima luas sebagai alternative UFH untuk perawatan DVT dengan atau tanpa PE. LMWH yang diberikan subkutan sama efektifnya dengan UFH yang diberikan IV. Keefektifan ini telah dievaluasi mendalam untuk perawatan tromboemboli vena pada pasien rawat inap dan pasien rawat jalan. LMWH juga merupakan alternative UFH ketika pengawasan dengan protrombn time (PT) atau international normalized ratio (INR) tidak tersedia.

·         Regimen dosis subkutan berdasar pada berat badan dan bervariasi tergantung pada produk:

o   Enoxaparin (Lovenox), 1 mg/kg tiap 12 jam atau 1,5 mg/kg tiap 24 jam.

o   Dalteparin (Fragmin), 100 unit/kg tiap 12 ham atau 200 unit/kg tiap 24 jam.

o   Tinzaparin (Innohep), 175 unit/kg tiap 24 jam.

·         Karena LMWH memberikan respon dosis yang bisa diprediksi ketika diberikan subkutan, pengawasan laboratorium secara rutin tidak dibutuhkan untuk memandu pengaturan dosis. PT dan aPTT sedikit dipengaruhi leh LMWH. Sebelum memulai terapi, sebaiknya diperoleh baseline PT/INR, aPTT, hitung sel darah lengkap dan hitung platelet, dan serum keratin. Pengawasan periodic untuk hitung sel darah lengkap dan hitung platelet dan occult fecal blood (= darah pada feses, tapi hanya bisa dideteksi secara mikroskopis) dianjurkan selama terapi.

·         Pengukuran aktivitas anti factor Xa bisa membantu pada pasien dengan gangguan fungsi renal yang signifikan, berat <50 kg, sangat obese sehingga bisa mengancam jiwa, membutuhkan perpanjangan terapi (seperti, >14 hari), hamil, atau beresiko tinggi untuk serangan ulang perdarahan atau trombotik. Sample untuk aktivitas anti factor Xa sebaiknya diambil sekitar 4 jam setelah injeksi subkutan. Untuk perawatan VTE, target rentang adalah 0,5-1,0 unit/ml.

·         Seperti pada UFH, perdarahan adalah efek samping paling umum untuk LMWH. Meski tidak ditunjukkan secara konsisten pada uji klinik, perdarahan besar bisa lebih jarang dengan LMWH. Perdarahan kecil sering terjadi, terutama pada lokasi injeksi. Jika terjadi perdarahan besar, bisa diberikan protamine sulfate IV, meski tidak bsia menetralisir efek antikoagulan speenuhnya. Dosis yang dianjurkan untuk protamine sulfat adalah 1 mg per 100 unit anti factor Xa  dari dosis LMWH  yang diberikan dalam 8 jam sebelumnya. Jika dosis LMWH diberikan dalam 8-12 jam, dosis protamne sulfate adalah 0,5 mg per 100 unit anti factor Xa. Proamine sulfat tidka dianjurkan jika LMWH sudah diberikan >12 jam sebelumnya.

HEPARINOID

·         Natrium danaparoid (Orgaran) masih berhubungan dengan UFH dan LMWH, tapi tidak mengandung heparin. Senyawa ini diturunkan dari mukosa intestinal babi dan mengandung campuran tiga glikosaminoglikan yang tersulfasi: heparin, dermatan, dan chondroitin. Natrium danaparoin telah disetujui FDA untuk profilaksis tromboemboli vena pada pasien yang menjalani operasi penggantian pinggul elektif, dan juga telah digunakan untuk perawatan tromboemboli vena dan stroke karena iskemi.

·         Perdarahan adalah efek samping paling umum. Seperti LMWH, danaparoid tidak memerlukan pengawasan laboratorium secara rutin.

INHIBITOR ANTI FAKTOR Xa

·         Natrium fondaparinux (Arixtra) adalah inhibitor selektif anti factor Xa yang terikat ke protrombin, dengan hebat mempercepat aktivitasnya, serupa dengan aksi UFH dan LMWH. Tetapi, karena ukuran molekulnya yang kecil, senyawa ini tidak merangsang aktivitas enzimatik antrombin terhadap factor IIa (trombin) atau terikat ke protein plasma lainnya. Penggunaannya telah disetujui untuk pencegahan tromboemboli vena pada pasien yang menjalani operasi untuk pinggul yang retak dan penggantian pinggul atau lutut. Dosis 2,5 mg subkutan sekali per hari.

INHIBITOR TROMBIN LANGSUNG

·         Agen-agen  ini berinteraksi langsung dengan trombin dan tidak membutuhkan antitrombin untuk mempunyai aktivitas antitrombotik. Agen-agen  ini mampu menginhibit trombin di sirkulasi dan di bekuan darah, yang merupakan kelebihan dibandingkan UFH dan LMWH. Agen ini juga tidak menimbulkan trombositopenia yang diinduksi system imun.

·         Kontraindikasi serupa untuk obat antitrombotik lain, dan hemorrhage adalah efek samping paling umum dan paling serius. Belum diketahui agen yang membalikkan aktivitas inhibitor trombin langsung.

·         Meski agen-agen in menghasilkan perubahan pada PT/INR, aPTT digunakan untuk melihat respon pasien (terhadap terapi lepirudin dan argatroban), setelah studi baseline untuk oagulasi didapatkan. Dosis dititrasi untuk mendapatkan aPTT 1,5-3 kali control. Hitung sel darah lengkap harus diperoleh pada baseline dan setelahnya secara periodic untuk mendeteksi potensi perdarahan.

·         Saat ini, lepirudi dan argatroban diindikasikan sebagai antikoagulan untuk profilaksi dan perawatan trombosis pada pasien dengan HIT, sedangkan bivalirudin diindikasikan untuk digunakan bersama aspirin pada pasien dengan angina unstable dan akan menajalani percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA).

o   Lepirudin (Refludan) adalah analog rekombinan dari hirudin yang tyerikat ireversibel dan dengan spesifitas tinggi terhadap trombin. Dosis yang dianjurkan untun perawatan HIT adalah 0,4 mg/kg IV bolus lambat, diikuti 0,15 mg/kg per jam infuse IV berkelanjutan. Waktu paruh eliminasi normal sekitar 90 menit. Lepirudin terutama diekskresi di renal, dan dosis awal harus dikurangi pada pasien dengan gangguan fungsi renal. Sekitar 40% pasien yang dirawat dengan lepirudin selama 10 hari atau lebih mengembangkan antibody, yang mengurangi laju kliren renal. aPTT pertama harus sudah dilakukan 4 jam setelah memulai infuse; penentuan lanjutan dianjurkan paling tidak sekali sehari.

o   Argatroban adalah agen sintetik yang diturunkan dari L-arginine yang mengikat reversible pada situs katalitik aktif pada trombin. Waktu paruh elimanasi terminal sekitar 30-50 menit. Dosis yang dianjurkan untuk perawatan HIT 2 μg/kg per menit infuse IV berkelanjutan. aPTT pertama sebaiknya sudah diperoleh 2 jam setelah memulai terapi. Dosis bisa disesuaikan jika dibutuhkan (maksimum 20 μg/kg per menit) sampai aPTT 1,5-3 kali control.

o   Bivalirudin (Angiomax, awalnya dikenal sebagai hirulog) juga merupakan analog rekombinan dari hirudin, tapi inhibisi trombinnya revesibel dan memberikan aktivitas antitrombin singkat dengan waktu paruh 20-30 menit. Perbedaan ini dari levipirudin bisa mengurangi resiko perdarahan dan produksi antibody.

o   Ximelagatran (masih diselidiki sewaktu tulisan ini dibuat)adalah prodrug yang diubah di liver menjadi melagatran. Bioavalaibilitas oral baik dan tampaknya tidak dipengaruhi makanan. Onset aktivitas antitrombotik relative cepat, dan waktu paruh eliminasi sekitar 3 jam, sehingga bisa diberikan dua kali sehari. Karena agen ini tampaknya menghasilkan respon atitrombotik yang bisa diprediksi dan mempunyai rentang terapi yang luas, penggunaannya bisa tidak memerlukan pengawasan laboratrium secara rutin.

WARFARIN

·         Warfarin menginhibit enzim yang berperan untuk interkonversi siklis dari vitamin K. Vitamin K adalah kofator yang dibutuhkan untuk karboksilasi protein koagulasi yang tergantung vitamin K, protrombin (II); factor VII, IX, dan X; dan protein antikoagulan endogenus, C dan S. Dengan mungurangi pasokan vitamin K, warfarin secara tidak langsung memperlambat laju sintesis. Dengan menekan produksi factor pembekuan, warfarin mencegah pembentukan awal dan prpagasi trombi. Warfarin tidka mempunyai efek langsung pada  factor pembekuan yang sudah beredar di sirkulasi atau trombi yang sudah terbentuk. Waktu yang dibutuhkan untuk mendapatkan efek antikoagulan tergantung waktu paruh eliminasi dari protein koagulasi. Karena protrombin mempunyai waktu paruh 2-3 hari, efek antitrombotik warfarin tidak diperoleh selama 8-15 hari setelah memulai terapi.

·         Warfarin sebaiknya diberikan bersamaan dengan terapi UFH atau LMWH. Untuk pasien dengan tromboemboli vena akut, terpai heparin dan warfarin sebaiknya diberikan bersamaan selama paling tidak 4-5 hari, meski target INR sudah tercapai sebelumnya. UFH atau LMWH bisa dihentikan setelah INR dalam rentang yang diinginkan selama 2 hari berturut-turut.

·         Panduan untuk memulai terapi warfarin dibeirkan pada Gmabar 14-3. Dosis awal sebaiknya 5-10 mgt. pasien tua (usia >65 tahun) dan mereka yang menjalani pengobatan yang berpotensi untuk interaksi sebaiknya memulai dosis harian 2 ayau 2,5 mg.

·         Terapi warfarin dimonitor dengan INR (target: 2,0-3,0 untuk DVT atau PE). Setelah kejadian tromboemboli akut, INR sebaiknnya diukur paling tidak tiap 2-3 hari selama minggu pertama terapi. Pada umumnya, peubahan dosis sebaiknya tidak dilakukan lebih sering dari tiap 3 hari. Dosis sebaiknya disesuaikan dengan menghitung dosis mingguan dan mengurangi atau meningkatkannya 5-25%. Efek dari perubahan dosis kecil mungkin tidak akan terlihat selama 5-7 hari. Setelah respon dosis pasien didapatkan, INR bisa diperiksa tiap 7-14 hari sampai stabil dan lalu tiap 4 minggu setelahnya.

·         Warafarin sebaiknya dilanjutkan selama paling tidak 3 bulan. Durasi yang lebih singkat (seperti, 6 minggu) bisa diterapkan untuk beberapa pasien dengan DVT pasca operasi dan tidak mempunyai factor resiko lain untuk tromboemboli vena. Pasien dengan serangan awal tromboemboli vena idiopati sebaiknya menajalani perawatab selama 6 bulan.  Durasi lebih lama (seperti, >1 tahun) diajurkan untuk pasien dengan factor resiko yang bertahan atau yang mengalami serangan ulang tromboemboli vena.

·         Komplikasi hemorrhage berkisar dari ringan sampai parah dan mengancam nyawa bisa terjadi di semua bagian tubuh. Saluran cerna merupakan lokasi perdarahan tersering. Memar di tangan dan kaki umum terjadi, tapi hematoma yang menyakitkan mungkin memerlukan penghentian terapi sementara. Hemorrhage intrakranial adalah komplikasi paling serius dan sering berakibat kelumpuhan permanent dan kematian. Gambar 14-4 memberikan panduan untuk penanganan INR yang naik. Pasien dengan kenaikan INR ringan (3,5-5,0) dan tanpa simtom atau tanda perdarahan biasanya bisa ditangani baik dengan mengurangi dosis atau menahan satu dosis warfarin. Jika diperlukan pengurangan INR dengan cepat, bisa diberikan vitamin K₁ (phytonadine) oral atau parenteral bisa dilakukan. Rute oral lebih disukai jika tidak terjadi perdarahan besar. Rute IV memberikan hasil paling cepat, tapi telah dihubungkan dengan reaksi anaphylactoid. Jika INR >9, dosis oral 5 mg biasanya cukup. Dosis rendah vitamin K secara konsisten mengurangi INR dalam 12-24 jam tanpa membuat level warfarin pasien dibawah rentang terapi. Dosis tambahan bisa diberikan jika diperlukan. Pada kejadian perdarahan serius yang mengancam nyawa, vitamin K sebaiknya diberikan IV, bersamaan dengan plasma segar beku atau konsentrat faktor.

·         Efek samping non-hemorrhagik termasuk sindroma tumit ungu yang jarang dan nekrosis kulit.

Gambar 14-3

·         Kontraindikasi absolut untuk warfarin termasuk perdarahan aktif, kecenderungan untuk mengalami hemorrhage, kehamilan, dan riwayat nekrosis kulit yang diinduksi warfarin. Warfarin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat perdarahan saluran cerna, baru saja menjalani operasi neural, penyakit liver alkoholik, gangguaan renal parah, atau tidak bisa mengikuti jadwal terapi dan monitoring.

·         Karena banyak makanan dan obat yang berinteraksi dengan warfarin, diperlukan pengawasan dan penentuan INR jika akan memulai atau menghentikan pengobatan lain atau jika ditemukan perubahan pada konsumsi makanan yang mengandung vitamin K.

TROMBOLISIS DAN TROMBECTOMY

·         Agen trombolitik adalah enzim proteolitik yang merangsang perubahan plasmingen menjadi plasmin, yang akan mendegradasi matrik fibrin.

Gambar 14-4

·         Pada penanganan PE, trombolitik telah menunjukkan mampu mengembalikan kondisi arteri pulmnal yang tersumbat lebih cepat jika dibandingkan dengan UFH tunggal, tapi manfaat awal ini tidak meningkatkan outcome jangkan panjang untuk pasien. Terapi trombolitik tidak menunjukkan mengurangi morbiditas atau mortalitas dan dihubungkan dengan resiko substansial untuk hemorrhage. Untuk alasan ini, trombolitik sebaiknya disimpan untuk pasien dengan PE yang  akan menerima manfaat terbesar. Pasien  dengan trombus di atrium atau ventrikel kanan atau sudah mengalami kompromi hemodinamik sebagai bukti adanya hipotensi yang signifikan atau mengalami tahanan pada ventrikular kanan bisa mendapatkan manfaat dari terapi trombolitik. Pasien dengan DVT yang masif dan limb gangrene meski sudah mendapat antikoagulasi juga merupakan kandidat untuk mendapat trombolisis.

·         Ada tiga agen dan regimen trombolitik yang tersedia untuk perawtan DVT dan PE:

o   Alteplase (Activase): untuk PE, 100 mg infusi IV selama 2 jam. Untuk DVT, 0,05 mg/kg per jam infusi berkelanjutan selama 24 jam (maksimum 150 mg) atau 80-100 mg infusi selama 2 jam.

o   Reteplase  (Retavase): untuk PE, 10 unit IV bolus diikuti 30 menit kemudian dengan 10 unit IV bolus.

o   Streptokinase  (Streptase): 250000 unit infusi bolus selama 30 menit diikuti infusi IV berkelanjutan 100000 unit/jam selama 24 jam (PE) atau 24-72 jam (DVT).

·         Trombin time atau aPTT sebaiknya didapatkan sebelum dan 3-4 jam setelah memulai terapi. Selama nilai yang didapat dari uji selama infusi diperpanjang melebihi nilai kontrol, bisa diasumsikan bahwa fibrnolisis sistemik telah tercapai.

·         Selama infusi trombolitik, terapi UFH atau LMWHsebaiknya ditunda sementara. Infusi berkelanjutan dengan UFH sebaiknya dimulai lagi tanpa dosis bolus setelah pemberian trombolitik ketika aPTT kembali ke kurang dari dua kali normal. UFH bisa diberikan segera setelah infusi alteplase.

·         Trombektomi vena bisa dilakukan untuk memindahkan trombus obstruktif pada pasien dengan trombus vena iliofemoral yang signifikan, terutama jika pasien bukan merupakan kandidat atau tidak merespn terhadap trombolitik. Terapi antikoagulan dosis penuh sangat penting selama periode operasi dan pasca operasi. Pasien ini masih membutuhkan  antikoagulankronik yang diberikan oral selama durasi perawatan yang dianjurkan. Embolektomi pulmonal bisa digunakan pada situasi yang mengancam nyawa, tapi dihubungkan dengan tingkat mortalitas yang tinggi.

PENCEGAHAN TROMBOEMBOLI VENA

·         Metode non-farmakologi memperbaiki aliran darah vena secara mekanik dan termasuk pemindahan pasien secepatnya, stimulasi elektrikp ada otot betis selama operais yang diperpanjang, penggunaan compression stocking, alat intermittent pneumatic compression (IPC), dan filter vena cava inferior.

·         Teknik farmakologi melawan kecenderungan pembentukan trombus dengan menghambat rangkaian koagulasi. Terapi terpilih yang sesuai bisa mengurangi kejadian trombemboli vena setrelah penggantian pinggul atau lutut, operasi umum, infark miokardia, dan stroke iskemi. LMWH dan danaparoid tampaknya memberikan perlindungan terhadap trombemboli vena sedikit lebih superior jika dibandingkan dengan UFH dosis rendah. Meski begitu, UFH tetap merupakan pilihan yang sangat efektif, dan biaya rendah untuk banyak pasien, jika diberikan dalam dosis yang sesuai  (Tabel 14-2).  UFH subkutan dengan dosis yang disesuaikan  untuk memeprtahankan aPTT pada kondisi tinggi-normal lebih efektif pada pasien resiko tinggi (operasi penggantian pinggul dan lutut). Tdak ada bukti bahwa :LMWH lebih efektif dari lainnya untuk pencegahan tromboemboli vena. Warfarin umum digunakan untuk pencegahan tromboemboli vena setelah perasi ortopedi pada ekstremitas bawah, tapi bukti yang ada masih belum jelas untuk membandingkan keefektifannya jika dibandingkan dengan LMWH untuk mencegah tromboemboli vena pada populasi resiko tinggi.

·         Profilaksis sebaiknya dilanjutkan selama periode resiko masih ada. Untukp rosedur operasi umum dan kondisi medis, profilaksis bisa dihentikan begitu pasien mampu dipindahkan dan faktor resiko lainnya tidak lagi ada. Pada pasien yang telah menajalani operias penggantian pinggul atau lutut total, perpanjnagan profilaksis (30-35 hari) setelah keluar dari rumah sakit dengan LMWH atau warfarin tampaknya bermanfaat karena tingginya resiko tromboemboli vena pada bulan pertama setalah keluar dari rumah sakit.

Ø  EVALUASI HASIL TERAPI

·         Pasien harus diawasi untuk perbaikan simtom, serangan ulang trombosis, dan simtom sindrom pasca trombotik, dan juga untuk efek samping dari perawatan sebagaimana dijelaskan pada bab ini.

Tabel 14-2

·         Hemglobin, hemotocrit, dan tekanan darah harus diawasi dengan seksama untuk mendeteksi perdarahan dari terapi antikoagulan.

·         Uji-uji koagulasi (aPTT, PT, INR) sebaiknya dilakukan sebelum memulai terapi untuk mendapatkan nilai baseline pasien dan untuk memamdu terapi antikoagulasi berikutnya.

·         Pasien rawat inap yang menggunakan warfarin sebaiknya ditanyai mengenai kepatuhan menjalankan kepatuhan dan simtom terkait perdarahan dan komplikasi tromboemboli. Perubahan apa pun pada pengobatan sebelumnya harus diselidiki.

Read More

 PARKINSON

DEFINISI

Idiopathic Parkonsin’s disease (IPD) memiliki krateristik gejala klinis maupun hasil pemeriksaan neuropatologi yang khas, termasuk ganguan gerak/motorik dan pada beberapa kasus berupa ganguan kejiwaan/ mental.

PATOFISIOLOGI               

Hilangnya neuron dopamine nigrostriatal menyebabkan pengurangan aktivasi kortikal; hampir semua defisit motor dari IPD disebabkan karena hilangnya neuron dopaminergik yang diproyeksikan ke putamen. Ada korelasi positif antara tingkat hilangnya dopamine nigrostriatal dengan tingkat keparahan penyakit.

·Aktivasi reseptor D₂ tampaknya penting untuk mediasi perbaikan klinik dan beberapa efek samping (seperti, halusinasi).

·     Degenerasi neuron dopamin nigrostriatal menyebabkan peningkatan relatif dari aktivitas kolinergis interneuron dari striatal, yang berperan pada tremor pada IPD.

·     Patogenesis IPD tidak diketahui, tapi neurotoksin yang selektif terhadap reseptor dopaminergik dan kerusakan selular dari oxyradicals telah dipertimbangkan.

MANIFESTASI KLINIK

·        IPD muncul bertahap dan berkembang dengan lambat. gejala klinik dirangkum pada Tabel 52-1. Simtom awal melibatkan fungsi sensorik, tapi dengan memburuknya penyakit, satu atau lebih dari tampilan primer klasik (seperti, tremor saat istirahat, kekakuan, bradikinesia, perubahan postur) bisa muncul. Ciri lain termasuk micrographia, hypomimia (berkurangnya pergerakan wajah) dan jarang berkedip, berjalan dengan menyeret kaki, dan lamban.

Tabel 52-1

·   Tremor saat istirahat adalah tipikal dari IPD dan sering menjadi satu-satunya keluhan yang muncul.Tetapi, hanya dua per tiga pasien IPD yang mempunyai tremor saat diagnosa, dan beberapa tidak pernah mengalami simtom ini. Tremor paling umum muncul pada tangan, awalnya unilateral, dan terkadang mempunyai kondisi khusus “pill-rolling”. Tremor saat istirahat biasanya hilang dengan gerakan yang disengaja dan tidak terjadi sewaktu tidur.

·         Kekakuan otot melibatkan meningkatnya resistensi otot terhadap sejumlah gerakan pasif dan bisa bersifat cog-wheel. Instabilitas postural bisa menyebabkan jatuh.

·         Berkurangnya intelektual tidak bisa dihindari, tapi beberapa pasien mengalami kondisi yang sulit dibedakan dari penyakit Alzheimer.

DIAGNOSA

·    Kriteria diagnosa menyebutkan paling tidak dua gejala yang muncul : (1) kekakuan otot tangan atau kaki; (2) tremor saat istirahat (pada frekuensi 3-6 Hz dan hilang dengan gerakan yang disengaja); (3) bradykinesia; atau (4) instabilitas postural.

·      Sejumlah kondisi lain harus dikeluarkan dari diagnosa. Parkinson yang diinduksi pengobatan harus dikeluarkan (seperti, antipsikotik, antiemetik, atau metoclorpramide). Kriteria diagnosa lainnya termasuk tidak terjadi gangguan neurologik lainnya dan tingkat respon terhadap levodopa.

TARGET TERAPI

Tujuan terapi adalah memperkecil ketidak mampuan pergerakan dan efek samping dengan tetap menjaga kualitas hidup. Keluarga dan pasien sebaiknya terlibat dalam pengambilan kepetusan terkait pengobatan dan edukasi pasien.

TERAPI FARMAKOLOGI

·   Skema perawatan untuk IPD awal (early) dan akhir (late) ditunjukkan pada Gambar 52-1 dan 52-2

·  Pada pasien dengan simtom ringan, medikasi sering tidak diperlukan jika belum terjadi          ketidakmapuan pergerakan. Banyak pasien hanya menunjukkan tremor saat istirahat dan      pergerakannya tidak terlalu lambat, yang bisa ditangani dengan efektif menggunakan antikolinergik atau amantadine.

·  Terapi paling efektif untuk IPD adalah penggantian neurotransmiter dopamine dengan memberikan prekursornya,levodopa. Meski levodopa lebih efektif dari medikasi lain yang tersedia, pertimbangan atas resiko untuk penggunaan jangka panjang menyebabkan beberapa klinisi membatasi penggunaannya.

·    Keputusan untuk memasukkan levodopa atau agonis dopamine ditentukan oleh memburuknya ketidakmampuan pergerakan dan medikasi alternatif yang tidak efektif dalam mengendalikan simtom.

·         Rangkumam medikasi yang tersedia dicantumkan pada Tabel 52-2.

Medikasi Antikolinergik

·         Antikolinergik bisa efektif terhadap tremor dan tampilan dystonic (=kelainan tonus otot sehingga kejang dan postur yang abnormal) pada beberapa pasien tapi sangat jarang mempunyai efek bermanfaat untuk bradykinesia atau simtom lainnya. Agen ini bisa digunakan sebagai monoterapi atau dengan antiparkinson lain. Agen-agen ini sedikit berbeda satu dengan lainnya pada potensi terapi atau efek samping.

Gambar 52-1

Gambar 52-2

·         Efek samping dari antikolinergik termasuk mulut kering, pandangan kabur, konstipasi dan retensi urin. Efek samping lebih serius termasuk menjadi pelupa, depresi, dan ansietas. Pasien yang mempunyai defisit kognitif dan bertambahnya usia beresiko tinggi untuk efek sentral dari antikolinergik.

Amantadine

·         Amantadine sering efektif untuk simtom ringan, terutama tremor. Obat ini juga mengurangi dyskinesia pada dosis yang relatif tinggi (400 mg/hari).

·         Mekanisme aksi pastinya tidak diketahui tapi bisa melibatkan mekanisme dopaminergik atau nondopaminergik seperti inhibisi reseptor N-methyl-d-aspartate.

·         Efek samping termasuk sedasi, mimpi yang sangat nyata, mulut kering, depresi, halusinasi, ansietas, pusing, psikosis, dan confusion. Livedo reticularis (bercak difus pada kulit) merupakan efek samping yang sering muncul tapi sifatnya reversibel.

·         Dosis sebaiknya dikurangi pada pasien dengan disfungsi renal.

Tabel 52-2

Levodopa dan Carbidopa/Levodopa

·         Levodopa, obat paling efektif yang tersedia, adalah prekursor dari dopamine. Agen ini melewati sawar darah-otak, sedang dopamin tidak.

·         Ada konsensus umum bahwa pemberian obat dimulai saat penyakit mulai mengganggu aktivitas pasien.

·         Pada sistem saraf pusat dan dibagian tubuh lain, levodopa dikonversi oleh L-amino acid decarboxylase (L-AAD) menjadi dopamine. Di perifer, L-AAD bisa dihalangi dengan pemberian carbidopa, yang tidak melewati sawar darah-otak. Sehingga carbidopa meningkatkan penetrasi levodopa ke SSP dan mengurangi efek samping (mual, muntah, aritmia kardia, hipertensi postural) dari metabolisme levodopa perifer menjadi dopamine.

·         Medikasi dimulai dengan pemberian levodopa 200-300 mg/hari dalam kombinasi dengan carbidopa. Regimen ini memberikan pengurangan ketidakmampuan pergerakan yang cukup. Dosis maksimum levodopa adalah 800 mg/hari.

·         Sekitar 75 mg carbidopa dibutuhkan untuk mencegah efek samping perifer, tapi beberapa pasien bisa butuh sampai 150 mg/hari. Carbidopa/levodopa paling banyak digunakan dalam tablet 25 mg/100 mg, tapi tersedia juga sediaan 10 mg/100 mg. Sediaan pelepasan terkendali untuk carbidopa/levodopa juga tersedia dalam 50 mg/200 mg dan 25 mg/100 mg. Jika efek samping perifer cukup kuat, tersedia tablet carbidopa 25 mg (Lodosyn).

·         Sekitar 5-10% pasien IPD mengalami pergerakan tidak terkendali atau respon durasi singkat dengan tiap tahun terapi levodopa yang dijalani. Komplikasi pergerakan yang dihubungkan dengan penggunaan lama carbidopa/levidopa dan perawatannya dicantumkan pada Tabel 52-3.

·         End-of-dose deterioration (“wearing off”) telah dihubungkan dengan peningkatan kemampuan penyimpanan dopamine di neuron. Carbidopa/levodopa bisa diberikan lebih sering atau sediaan lepas lambat bisa digunakan. Beberapa pasien yang menggunakan sediaan lepas lambat membutuhkan peningkatan dosis levodopa karena penurunan bioavalaibilitas, dan bisa diperlukan dosis carbidopa/levodopa konvensional di pagi hari untuk absorpsi dan respon yang cepat. Agonis dopamine juga bisa ditambahkan ke carbidopa/levodopa.

·         Monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitor (selegiline) dan catechol-O-methyl-transferase (COMT) inhibitor (tolcapone dan entacapone) memperpanjang aksi levodopa, sebagaimana dibahas lebih lanjut nanti di bab ini.

·         Fluktuasi cepat dari keadaan motor “on” ke “off” bisa muncul pada pasien yang menggunakan levodopa secara kronik. Penambahan agonis dopaminergik dan COMT inhibitor bisa bermanfaat. Periode bebas obat (libur obat) tidak terbukti bermanfaat sebagai intervensi terapi karena tidak nyaman, resikonya, dan hasil terbatas yang terlihat pada kebanyakan pasien.

·         Dyskinesia dan dystonia biasanya dihubungkan dengan puncak dari efek antiparkinson. Penggunaan levodopa dosis lebih kecil dan sering, sediaan lepas lambat, atau penambahan agonis dopamine bisa membantu.

·         Efek samping psikiatri dari levodopa termasuk derilium, agitasi, paranoia, delusi, dan halusinasi. Ini terutama terjadi pada pasien lebih tua dan mereka yang mengalami dementia dan confusion. Clozapine dosis rendah bisa memperbaiki simtom psikotik dengan tetap memperbaiki tremor dan simtom motor lainnya. Quatlapine juga aman dan efektif. Olanzapine dan risperidone bisa memperbaiki simtom psikotik tapi memperburuk tampilan parkinson.

·         Ada variabilitas intra- dan intersubyek bermakna pada waktu untuk mencapai puncak konsentrasi plasma setelah levodopa oral, dan bisa lebih dari satu puncak konsentrasi setelah dosis tunggal karena pengosongan lambung yang lambat. Makanan menunda sedang antasid memacu pengosongan labung. Levodopa umumnya diserap di duodenum proksimal oleh sistem transpor large neutral amino acid (LNAA) jenuh. LNAA dari makanan bisa berkompetisi untuk situs ini dan berkompetisi dengan levodopa untuk transpor ke otak. Waktu paruh eliminasi dari levodopa sekitar 1 jam dan diperpanjang sampai 1,5 jam dengan carbidopa.

Tabel 52-3

·         Levodopa sebaiknya tidak diberikan dengan MAO-A inhibitor, karena adanya resiko krisis hipertensi, atau dengan agen antipsikotik tradisional, karena kemungkinan antagonisme efikasi levodopa.

Selegiline

·         Selegiline (deprenyl; Eldepryl) adalah MAO-B inhibitor yang ireversibel yang menghalangi pemecahan dopamine dan memperpanjang durasi aksi levodopa sampai 1 jam. Dengan agen ini dosis levodopa bisa dikurangi sampai setengahnya.

·    Selegiline juga meningkatkan puncak efek levodopa dan bisa memperburuk dyskinesia atau   simtom psikiatri seperti delusi dan halusinasi.

·    Metabolit selegiline adalah L-methamphetamine dan L-amphetamine. Efek samping sedikit dan termasuk imsomnia dan gugup.

·       Dari studi untuk evaluasi sifat neuroproteksinya diperkirakan selegiline bisa menunda kebutuhan untuk levodopa sampai sekitar 9 bulan dan mempunyai efek simtomatik, tapi tidak ada bukti kuat bahwa agen ini bisa memperlambat neurodegenerasi.

COMT Inhibitor

·         Tolcapone (Tasmar) dan entacapone (Comtan) digunakan hanya bersamaan dengan carbidopa/levodopa untuk mencegah perubahan levodopa di perifer menjadi metabolitnya 3-O-methyldopa (3OMD) sehingga memperpanjang aksi carbidopa/levodopa. Agen-agen ini secara signifikan menurunkan waktu ”off” dan menurunakan kebutuhan levodopa. Penggunaan MAO inhibitor nonselektif secara bersamaan sebaiknya dihindari untuk mencegah inhibisi jalur untuk metabolisme katekolamin normal.

·         Dosis tolcapone awal yang dianjurkan adalah 100 mg tiga kali sehari sebagai tambahan untuk carbidopa/levodopa. Penggunaannya dibatasi potensinya untuk disfungsi liver; beberapa kematian telah dilaporkan. Pengawasan ketat pada fungsi hati dibutuhkan.

·         Karena entacapone mempunyai waktu paruh lebih singkat, 200 mg diberikan untuk tiap dosis carbidopa/levodopa sampai delapan kali sehari. Efek samping dopaminergik bisa muncul dan ditangani dengan mudah dengan mengurangi dosis carbidopa/levodopa. Urine oranye-kecoklatan bisa terlihat (juga dengan tolcapone), tapi tidak ada bukti hepatotoksisitas dari entacapone.

Agonis Dopamine

·         Turunan ergot pergolide (Permax) dan bromocriptine (Parlodel) dan agen non-ergot pramipexole (Mirapex) dan ropinirole (Requip) adalah agen tambahan yang bermanfaat pada pasien dengan respon terhadap levodopa yang menurun, dan untuk mereka dengan respon klinik terbatas karena tidak bisa mentolerir levodopa dosis tinggi. Agen ini menurunkan frekuensi periode ”off” dan memberikan efek levodopa-sparring.

·         Pergolide dengan levodopa adalah serupa atau mungkin lebih berefek dengan efek samping lebih sedikit dari bromocriptine dengan levodopa.

·         Ketika digunakan dalam monoterapi, pergolide, pramipexole, dan Ropinirole  tampaknya lebih efektid dari bromocriptine sebaagi alternatif untuk levodopa, tapi hanya pramipexole dan ropirinole yang disetujui untuk monoterapi.

·         Penggunaan kombinasi levodopa dengan agonis dopamine atau monoterapi agonis dopamine sebagai terapi awal menunjukkan penurunan resiko untuk terjadinya fluktuasi respon. Ini menimbulkan pertanyaan apakah terapi awal IPD sebaiknya merupakan monoterapi agonis dopamine. Karena pasien lebih muda lebih mungkin mengembangkan fluktuasi motor karena harapan hidup yang lebih lama, agonis dopamine bisa dipilih untuk populasi ini. Pasien lebih tua lebih mungkin mengalami psikosis dari agonis dopamine dan mempunyai harapan hidup lebih pendek; karenanya, carbdopa/levodopa bisa menjadi medikasi awal terpilih, terutama jika pasien dementia.

·         Pemilihan agonis dopamine tergantung pada ongkos dan pengalaman dokter. Dosis awal bromocriptine yang dianjurkan adalah 1,25 mg sekali atau dua kali sehari; dosis sebaiknya dinaikkan perlahan 1,25-2,5 mg/hari tiap minggu dan dijaga pada dosis efektif minimum. Rerata dosis harian <30 mg bisa efektif untuk beberapa tahun pada banyak pasien, tapi beberapa pasien membutuhkan sampai 120 mg/hari.

·         Dosis awal pergolide yang dianjurkan adalah 0,05 mg/hari selama 2 hari, ditingkatkan bertahap 0,1-0,15 mg/hari tiap 3 hari selama 12 hari. Jika diperlukan dosis lebih tinggi, dosis bisa dinaikkan 0,25 mg tiap 3 hari sampai simtom hilang atau efek samping muncul. Dosis terapi rata-rata pada kebanyakan uji klinik adalah sekitar 3 mg/hari.

·         Pramipexole diberikan dalam dosis awal 0,125 mg tiga kali sehari dan dinaikan tiap 5-7 hari sejauh yang bisa ditolerir. Pada studi dosis tetap, dosis>3 mg/hari tidak lebih efektif dari 1,5 mg/hari dan dihubungkan dengan efek samping yang lebih sering. Agen ini terutama diekskresi di renal, dan dosis awal harus disesuaikan pada gangguan fungsi ginjal.

·         Ropinirole diberikan dalam dosis awal 0,25 mg tiga kali sehari dan dinaikkan 0,25 mg tiga kali sehari tiap minggu. Agen ini dimetabolisme oleh sitokrom P450 1A2; fluoroquinolone dan merokok bisa merubah kliren ropinirole.

·         Mual muncul pada >50% pasien yang menggunakan agonis dopamine; muntah jarang terjadi. Kecuali untuk hipotensi postural, efek kardiovaskular jarang muncul. Efek SSP (seperti, confusion, halusinasi, dan sedasi) umumnya terkait dosis dan terjadi pada satu per tiga pasien.

TERAPI OPERASI

·         Teknik operasi paling menjanjikan adalah  deep brain stimulation (DBS) pada globus pallidus interna (GPI) dan nukleus subtalamik, yang menurunkan keluaran dari area ini, sehingga mengurangi input ke talamus.

·         Thalamus DBS dan thalactomy (penghancuran lesi focal dari talamus) bisa mengurangi tremor.

·         Pallidotomy (penghancuran lesi focal pada GPI) dan GPI DBS bisa membantu pada diskinesia parah dan fluktuasi on/off tapi tidak bermanfaat untuk bradykinesia.

EVALUASI HASIL TERAPI

·         Pasien dan orang yang merawat sebaiknya diedukasi bahwa mereka bisa ikut serta dalam perawatan dengan merekam waktu pemberian medikasi dan durasi periode ”on” dan ”off”.

·         Simtom, efek samping dan aktivitas keseharian haris dimonitor dan terapi harus individual.

Read More